Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2018 год
1-4 номера

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2002, № 1

Подписаться на 2019 год

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 1'2002

TGFB: ПРОАТЕРОГЕННЫЙ ИЛИ АНТИАТЕРОГЕННЫЙ ЦИТОКИН?

А.А. Фильченков, В.Н. Залесский, Р.С. Стойка

В сердечно-сосудистой системе цитокины регулируют многие жизненно важные физиологические функции, включая пролиферацию, дифференцировку и миграцию клеток, а также их жизнеспособность и метаболические процессы. Вместе с тем, некоторые цитокины играют важную роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящем обзоре проанализированы последние данные литературы об участии трансформирующего фактора роста b (TGFb) в инициации и развитии атеросклероза, хотя в ряде случаев этот цитокин тормозит указанный патологический процесс. Обсуждены терапевтические возможности использования TGFb с учетом его проатерогенного и антиатерогенного эффектов.

Ключевые слова: TGFb, гладкомышечные клетки, эндотелиальные клетки, макрофаги, атеросклероз.

Как известно, проблема атеросклероза является одной из актуальнейших в современной кардиологии. Проведенные в XX веке и в начале нового тысячелетия научные исследования позволили расшифровать основные звенья атерогенеза, выделить факторы риска и факторы, инициирующие возникновение и развитие атеросклеротических изменений. Под атерогенезом принято понимать постоянный, периодически обостряющийся процесс повреждения сосудов, происходящий вследствие изменения сосудистой стенки, вызванного нарушением холестеринового обмена и состоянием соединительной ткани.

Общепринятые представления о патогенезе атеросклероза сводятся к следующему: атерогенные липопротеины, содержащиеся в плазме крови, проникают через поврежденный эндотелий в субэндотелиальный слой. Тут они накапливаются и поглощаются мигрировавшими в этот участок клетками моноцитарно-макрофагальной системы, которые затем превращаются в пенистые клетки. При распаде последних в интиму выходят липиды (холестерин, эфиры холестерина и др.), стимулирующие пролиферативную активность гладкомышечных клеток (ГМК) с последующим формированием атеросклеротической бляшки.

Согласно современным представлениям об атерогенезе, существует 3 этапа развития атеросклеротического процесса: долипидно-липидный и этапы неосложненной (доброкачественной) и осложненной (злокачественной) атеросклеротической бляшки. Они обусловлены разным соотношением морфологического, функционального, инфекционного (в том числе вирусного) и клинического компонентов атеросклероза.

Предполагают, что трансформирующий фактор роста b (TGFb) играет важную роль в инициации и развитии атеросклероза. Установлено, что функции этого цитокина на отдельных этапах атерогенеза могут существенно различаться, что затрудняет оценку его биологического действия. Целью настоящего обзора было проанализировать последние данные литературы, касающиеся участия TGFb в атеросклеротических процессах, а также вопросов, связанных с направленной регуляцией действия этого цитокина при лечении больных атеросклерозом.

Общая характеристика TGFb и его рецепторов

TGFb - полифункциональный цитокин с молекулярной массой 25 кД, участвующий в регуляции процессов пролиферации, дифференцировки, миграции и апоптоза, а также ряда метаболических реакций в различных клетках-мишенях [6, 39]. Молекула зрелого TGFb является СООН-концевым фрагментом большего по размерам предшественника, причем NH2-концевой фрагмент этой молекулы может выполнять роль природного ингибитора биологической активности TGFb. Находясь в комплексе с NH2-концевым фрагментом своего предшественника, TGFb не проявляет биологического действия (латентная форма TGFb). Обнаружены и другие полипептиды, которые "маскируют" биологическую активность TGFb, в частности, препятствуя его взаимодействию со специфическими рецепторами на поверхности клеток-мишеней [31].

Поскольку TGFb экспрессируется во всех клетках организма, которые одновременно являются мишенями его действия, то обычно TGFb находится в латентной форме и активируется путем отсоединения от "маскирующих" белков только при физиологической необходимости [31, 39]. Если бы отсутствовала латентная форма TGFb, его действие было бы перманентным, что могло бы привести к нарушению всей системы регуляторных взаимосвязей между клетками в организме. Предложено несколько механизмов физиологической активации латентной формы TGFb [31, 43], однако ни один из них не рассматривается в качестве универсального.

Ген TGFb по своей структуре является очень консервативным и, как следствие, молекулы этого цитокина у человека, обезьяны, свиньи и быка идентичны, а TGFb мыши отличается от них лишь одним аминокислотным остатком (а.о.) [40]. Сейчас известно свыше 40 генов, кодирующих структуру полипептидов, подобных TGFb [39]. Суперсемейство TGFb условно разделяют на два семейства. Первое семейство - это собственно TGFb, оно включает 5 полипептидов: TGFb1, TGFb2 и TGFb3, присущие млекопитающим, TGFb4 (птицы) и TGFb5 (амфибии). Степень их структурной гомологии составляет 69-85 %, хотя степень гомологии между отдельными изоформами TGFb у разных видов млекопитающих может достигать 100 %. Другое семейство TGFb-подобных полипептидов является чрезвычайно гетерогенным (степень структурной гомологии отдельных членов колеблется от 18 до 92 %) и более многочисленным по сравнению с первым семейством. Поэтому во втором семействе еще выделяют несколько подсемейств. Главным критерием, позволяющим объединить эти полипептиды в общее семейство, послужило сохранение в их структуре семи чрезвычайно консервативных а.о. цистеина [39]. В нашем обзоре главное внимание будет уделено форме TGFb1, что обусловлено не только более полной изученностью ее функций в сердечно-сосудистой системе при возникновении и развитии атеросклероза, но и значительно большей распространенностью этой формы в организме.

Полагают, что TGFb является цитокином системного действия, поскольку он и его специфические рецепторы выявлены практически во всех типах клеток [6, 43]. Рецепторы TGFb очень неоднородны и, кроме того, имеют ряд особенностей по сравнению с рецепторами других цитокинов. В соответствии с современными представлениями, главную роль в связывании TGFb клетками-мишенями и передаче его внутриклеточных регуляторных сигналов играют три типа мембранных рецепторов: обязательные (? и ??) и вспомогательный (???) [27, 39]. Молекулы рецепторов TGFb типов ? и ?? проявляют активность серин/треонин-специфической протеинкиназы, в то время как рецептор ??? типа не обладает энзиматической активностью. Рецепторы TGFb ? и ?? типа являются мембранными гликопротеинами с молекулярной массой 55 и 70 кД соответственно [27, 39]. Считается, что благодаря своей димерной структуре TGFb способен одновременно взаимодействовать с обоими (? и ??) типами специфических рецепторов, тогда как рецептор ??? типа стерически способствует этому процессу [27, 39]. Главная функция рецептора ?? типа заключается в активации рецептора ? типа, который и осуществляет передачу внутриклеточных регуляторных сигналов, катализируя фосфорилирование специальных Smad-белков - посредников действия TGFb в клетках-мишенях.

Функции TGFb в сердечно-сосудистой системе

Подобно другим системам организма, клетки сердечно-сосудистой системы являются не только источником TGFb, но и мишенями его регуляторного действия. Этот цитокин обнаружен в сосудистой стенке, циркулирующих клетках крови и сердечной мышце [64]. Показано, что экстракты из различных областей сердца стимулируют рост кардиомиоцитов, причем такой эффект наиболее выражен в отношении кардиомиоцитов предсердия.

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!


Если Вы хотите прочесть статью целиком, заказывайте компакт-диск,
на котором Вы найдете ВСЕ статьи ВСЕХ номеров журнала за 2002 и 2003 годы!

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!


Начата подписка на 2019 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2019 Цитокины и Воспаление