Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2018 год
1-4 номера

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2003, № 2

Подписаться на 2019 год

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 2'2003

ЦИТОКИНЫ КАК РЕГУЛЯТОРЫ ЦИТОХРОМ P450-ЗАВИСИМЫХ МОНООКСИГЕНАЗ. ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ И ПРИКЛАДНЫЕ АСПЕКТЫ

С.В. Сибиряк

Цитохром Р450-зависимые монооксигеназы обеспечивают окислительную биотрансформацию поступающих в организм чужеродных химических соединений (ксенобиотиков), а также эндогенных липофильных биорегуляторных молекул-эндобиотиков (стероидов, арахидонатов, ретиноидов). Содержание цитохрома Р450 и монооксигеназные активности в печени и других тканях снижаются при развитии бактериальных и вирусных инфекций, иммунизации различными антигенами, в условиях фармакологической иммуностимуляции. Этот эффект опосредован цитокинами. Депримирующее воздействие на цитохром Р450-зависимые монооксигеназы обнаружено у IFNa, IFNb, IFNg, IL-1 и TNF, IL-6, IL-11, IL-2. Цитокины угнетают транскрипцию генов и накопление mRNA различных изоформ цитохрома Р450 в клетках, возможно и посттранскрипционное угнетение синтеза белка некоторых изоформ. Благодаря цитокиновой модуляции процессов монооксигенирования на цитохроме Р450, реализуется адаптация механизмов биотрансформации низкомолекулярных ксено- и эндобиотиков в условиях активации иммунной системы ("иммунного" стресса). Это обеспечивает, с одной стороны, защиту от последствий возможной неконтролируемой активации потенциально опасной для организма ферментной системы и снижение риска нарушения оксидантного равновесия, с другой - сохранение оптимального уровня и неогенез необходимых для адекватного "ответа" организма низкомолекулярных липофильных сигнальных молекул. С прикладной точки зрения угнетение фармакометаболизирующей функции печени и изменение фармакодинамики и токсичности лекарственных препаратов необходимо учитывать при проведении терапии препаратами рекомбинантных цитокинов.

Ключевые слова: цитохром Р450-зависимые монооксигеназы, цитокины, регуляция гомеостаза.

Иммунная система функционирует в тесной взаимосвязи с другими регуляторными системами организма - нервной и эндокринной. Сформировано отдельное направление иммунологии - психонейроиммуноэндокринология. Hе вызывает сомнения, что нервная и эндокринная системы контролируют иммунологическую реактивность организма, с другой стороны, убедительно аргументировано афферентное влияние иммунной системы на центральную нервную систему, эндокринные функции. Нейроэндокринная регуляция иммунных функций реализуется с помощью нейротрансмиттеров, нейропептидов, гормонов. В свою очередь подавляющее большинство цитокинов, вырабатываемых иммунокомпетентными клетками, обладает, помимо специфической иммунотропной активности, также нейротропной активностью и регулирует эндокринные функции. К примеру, IL-1 обладает выраженным нейротропным эффектом (индукция эмиссии кортикотропин-рилизинг фактора, соматотропного гормона, регуляция цикла "сон-бодрствование", регуляция когнитивных функций, пирогенный эффект и др.), на периферическом уровне, как будет показано ниже, регулирует синтез половых гормонов, глюко- и минералокортикоидов в стероидогенных тканях. Нейроэндокринными эффектами обладают пептиды тимуса, миелопептиды, IL-2, TGFb и другие цитокины. Накопленный огромный фактический материал вызывает потребность осмыслить целостные механизмы и общие закономерности взаимосвязанного функционирования трех систем, и в последние годы такие работы появляются все чаще [6].

Следует, однако, отметить, что при рассмотрении проблем, касающихся "неимммунных" функций иммунной системы, от внимания исследователей нередко "ускользает" еще один очень важный аспект. Это взаимосвязь иммунной системы с системой биотрансформации низкомолекулярных соединений - системой цитохром Р450-зависимых монооксигеназ, которая включает цитохром Р450 (ЦхР450) и сопряженную с ним электронно-транспортную цепочку. Уникальный по свойствам гемопротеид ЦхР450 обеспечивает внедрение активированного кислорода непосредственно в молекулу субстрата, что приводит к образованию окисленного, более гидрофильного продукта и молекулы воды (рис. 1). Цитохром Р450-зависимые монооксигеназы являются одной из важнейших гомеостатических систем организма и выполняют две основные функции: 1) биотрансформация поступающих извне химических соединений (ксенобиотиков), которые не являются участниками нормального биохимизма клеток, с целью их элиминации; 2) окислительная биотрансформация (биосинтез или биодеградация) эндогенных липофильных молекул - эндобиотиков (стероидов, арахидонатов, ретиноидов). ЦхР450, в отличие от большинства биокатализаторов, метаболизирует сотни самых различных молекул - от низкоатомных спиртов до полициклических планарных молекул. В основе этого лежит множественность ЦхР450. Это не один фермент, а целое суперсемейство изоферментов с одинаковой каталитической активностью и различной субстратной специфичностью. Часть семейств изоформ катализируют в основном реакции биотрансформации ксенобиотиков (CYP1A, CYP2B, CYP2С, CYP2D, CYP2E, СYP3A), другие - эндобиотиков. Важнейшим свойством ЦхР450 является активация транскрипции гена в присутствии субстрата - индукция цитохрома. Механизм активации различен для разных изоформ. Выделение системы цитохром Р450-зависимых монооксигеназ в отдельную регуляторную гомеостатическую систему организма не является "надуманным". Именно ЦхР450 обеспечивает функционирование организма в окружающем мире низкомолекулярных химических соединений и, кроме того, осуществляет утилизацию кислорода с "пластической" целью. Важно, что в процессе монооксигенирования субстратов ЦхР450 в определенных условиях способен к генерации активных форм кислорода, других короткоживущих сигнальных молекул (оксид азота), может осуществлять "биоактивацию" субстратов и поэтому является одной из основных прооксидантных систем организма.

ЦхР450 монооксигеназы может содержаться практически во всех эукариотических клетках. Тканеспецифическая экспрессия различных изоформ ЦхР450 определяет особенности протекающих монооксигеназных реакций и отражает адаптацию этой универсальной ферментной системы к структурно-функциональной организации той или иной системы организма. Так, особенности тканеспецифической экспрессии ЦхР450 в гепатоцитах обеспечивают наиболее активное участие этого органа в биотрансформации ксенобиотиков. В надпочечниках и половых железах в основном экспрессированы изоформы, участвующие в биосинтезе стероидных гормонов, в почках - изоформы, участвующие в биотрансформации ксенобиотиков и витамина Д и т.д.

Несмотря на весьма многочисленные работы, свидетельствующие о тесной связи иммунных функций с механизмами монооксигенирования ксено- и эндобиотиков, попытки системного осмысления проблемы немногочисленны. В числе их следует отметить концепцию "иммунохимического гомеостаза" организма И.Е. Ковалева [2], недавние обзорные работы Даниэля Ниберта [64] и Эдварда Моргана [17, 58]. Безусловно, осветить весь обширный материал, посвященный цитокиновой регуляции цитохром Р450-зависимых монооксигеназ, невозможно и предлагаемый читателям обзор является лишь попыткой привлечь внимание к этой чрезвычайно интересной проблеме, имеющей как теоретическое, так и прикладное значение.

Почти 100 лет назад А.И. Лифшиц (1907) обнаружил, что активность сердечных гликозидов при инфекции повышается: препараты сердечных гликозидов при использовании в аналогичных дозах вызывали более значительную брадикардию у больных брюшным тифом. За прошедшие годы проведено огромное количество экспериментальных исследований феноменологического характера и клинических наблюдений, свидетельствующих о падении уровня ЦхР450 в печени и других тканях и сопряженном с этим угнетением интенсивности биотрансформации различных ксенобиотиков (включая лекарственные препараты) при развитии бактериальных и вирусных инфекций, паразитарных инвазиях, вакцинации и иммунизации различными антигенами, при асептическом воспалении (pис. 2). Традиционно приводимым во многих обзорных работах примером является "случай в Сиэттле", произошедший во время эпидемии гриппа в 1980 г., когда 11 детей поступили в клинику с тяжелой интоксикацией теофиллином, причем переносимость теофиллина до инфекции была нормальной [45].

Параллельно с описанными выше исследованиями накапливался обширный материал, свидетельствующий об угнетении ЦхР450-зависимых монооксигеназ печени и связанной с этим нарушением биотрансформации широкого круга ксенобиотиков в условиях фармакологической стимуляции иммунитета - при введении бактериальных ЛПС, полисахаридов, индукторов интерферона, синтетических иммуномодуляторов, а также при иммунизации животных различными антигенами. Эти сведения представлены в многочисленных оригинальных и обзорных статьях [23, 36, 90]. Важным условием, определяющим депримирующий эффект иммуностимуляторов на цитохром Р450-зависимые монооксигеназы гепатоцитов, является активация макрофагов. Сравнительный анализ влияния различных иммуностимуляторов (бактериальные ЛПС, мурамилдипептид, нуклеинат натрия, Т-активин, миелопид, левамизол, диэтилдитиокарбамат натрия, вакцина БЦЖ, зимозан и др.) на фармакометаболизирующую активность печени и основные показатели иммунореактивности у мышей показал, что угнетение активности цитохром Р450-зависимых монооксигеназ в печени в первую очередь зависит от способности препарата активировать макрофаги и в значительно меньшей степени - от характера его влияния на гуморальный иммунный ответ, контактную гиперчувствительность, трансплантационный и противоопухолевый иммунитет [3].

Уже в ранних работах было отмечено, что угнетение цитохром Р450-зависимых монооксигеназ при введении иммуностимуляторов in vivo требует латентного периода от 6 до 12 ч и не наблюдается при непосредственном добавлении препаратов в культуру гепатоцитов, не содержащую купферовских клеток. Доказательства опосредованного эффекта иммуностимуляторов были получены при использовании различных методических подходов. Так, к примеру, активированные купферовские клетки или мононуклеары снижали уровень ЦхР450 и интенсивность монооксигенирования в гепатоцитах, отделенных проницаемой для белковых молекул мембраной [71]. Сыворотка, взятая у мышей, спустя 9-12 ч после введения им ЛПС, при введении сингенным или аллогенным реципиентам вызывала падение уровня ЦхР450 и депрессию монооксигеназных активностей [24]. Эти и другие эксперименты показали, что угнетение монооксигеназной активности гепатоцитов при развитии воспаления или введении иммуностимуляторов связано с продуцируемыми активированными макрофагами и другими клетками белковыми факторами.

Впервые способность препаратов очищенных рекомбинантных цитокинов вызывать падение уровня ЦхР450 и монооксигеназных активностей при введении экспериментальным животным, в процессе терапевтического использования у человека и при непосредственном добавлении в культуру гепатоцитов было показана в нескольких лабораториях для IFNa, IFNb, их смеси, а также IFNg [28, 78, 80]. Несколько позднее депримирующее влияние на цитохром Р450-зависимые монооксигеназы в печени было продемонстрировано для IL-1 и TNF [31, 32, 75] и в дальнейшем - для ряда других цитокинов. Такова краткая история вопроса. Ниже мы приводим основные сведения, касающиеся влияния различных цитокинов на цитохром Р450-зависимые монооксигеназы.

Если Вы хотите прочесть статью целиком, заказывайте компакт-диск,
на котором Вы найдете ВСЕ статьи ВСЕХ номеров журнала за 2002 и 2003 годы!

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!


Начата подписка на 2019 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2019 Цитокины и Воспаление