Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2018 год
1-4 номера

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2003, № 4

Подписаться на 2019 год

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 4'2003

ЦИТОКИНЫ И МЕДИАТОРНЫЕ ФУНКЦИИ УРОЭПИТЕЛИЯ В ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЯХ МОЧЕВЫВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ

А.Н. Маянский

На основе системы "уроэпителиоциты - E. coli" анализируются вопросы контактной (адгезивной) болезнетворности бактерий, ассоциированной с патогенезом мукозальных инфекций. Обсуждаются проблемы эпителиотропной пиогенности уропатогенных эшерихий, связанной с индуцибельной продукцией провоспалительных цитокинов, как альтернативы инвазивной и цитодеструктивной стратегии бактерий. (Цитокины и воспаление, 2003, Т. 2, № 4, с. 3-9)

Ключевые слова: эпителий, инфекция, цитокины.

До недавних пор эпителиоциты слизистых оболочек считались механическим барьером, действующим на конститутивной основе, вне реактивного аппарата воспаления и иммунитета. Такое представление выглядит сегодня примитивным упрощением. Эпителиальные клетки занимают активную позицию в системе гуморально-клеточной кооперации и, отвечая на местные и общие стимулы, вносят ощутимый вклад в реактивную физиологию и патологию. Это стало очевидным при изучении медиаторного потенциала мукозальных эпителиоцитов, реализация которого существенно влияет на развитие иммунных и воспалительных процессов [11, 21, 24, 32, 37, 38, 41]. Данное положение справедливо для всех отделов мукозального тракта, являясь предметом многочисленных исследований и аналитических обзоров. Ниже суммированы данные о реактивности уроэпителия и его участии в пиогенном поражении мочевыводящей системы.

Более 85 % первичных пиогенных уропатий, так называемых "бытовых" инфекций (англ. community infections), т.е. инфекций мочевыводящей системы, регистрируемых у практически здоровых людей (чаще женщин) вне госпитальных условий, связано с кишечной палочкой. Уропатогенные штаммы E. coli имеют ряд особенностей, которые повышают их адаптацию к условиям мочевыводящего тракта и наделяют пиогенной агрессивностью, т.е. способностью индуцировать гнойное воспаление [1, 39].

По неизвестным причинам уропатогенные штаммы кишечной палочки принадлежат к ограниченному числу О-групп: О1, О4, О6 и О18. Кроме того, они лучше приспособлены к размножению в мочевом пузыре, оперативно экспрессируя ряд генов, индуцируемых мочой. Прикрепление к уроэпителию связано с адгезинами, оформленными в виде фимбрий/пилей1. Они закодированы в плазмидах и/или сегментах хромосомы, именуемых островами патогенности. Здесь же находятся гены, детерминирующие другие признаки вирулентности (синтез сидерофоров, цитотоксинов и пр.). Обнаружено около десятка островов патогенности (размером от 25 до 190 kb), которые разбросаны по хромосоме и неодинаково представлены среди уропатогенных штаммов [39]. Они определяют фенотипические особенности эшерихий, подтверждая обоснованность их патогенетической классификации [1].

Главной разновидностью пилей, специфичных для уропатогенных эшерихий, являются Р-фимбрии. Они отсутствуют у комменсальных и диареегенных штаммов и получили свое название (акроним) из-за того, что чаще обнаруживаются у штаммов, ассоциированных с пиелонефритом. Р-фимбрии представлены многочисленными антигенными вариантами, которые связываются с одним и тем же гликосфинголипидным рецептором. Его специфика определяется глобобиозой (дисахарид галактозы: a-D-Gal-(1,4)-a-D-Gal), а заякоривание на клеточной мембране - церамидом [11].

Альтернативой служат фимбрии типа 1, экспрессируемые большинством штаммов кишечной палочки. Они реагируют с маннозными остатками гликопротеинов и поэтому неактивны (не вызывают адгезии и не агглютинируют эритроциты и дрожжи) в присутствии свободной маннозы (маннозочувствительные фимбрии). Универсальность распространения на некоторое время выключила их из сферы активного изучения факторов уропатогенности. Отношение изменилось, когда было установлено, что при взаимодействии с маннозными радикалами уроплакинов (мукозальных гликопротеинов мочевого пузыря) фимбрии типа 1 инициируют внутриэпителиальную инвазию бактерий. Это может содействовать персистенции уропатогенных эшерихий, предрасполагая к рецидивам [33-35, 48, 51]. Этому в известной мере противоречит наблюдение о том, что фимбрии типа 1 содействуют апоптозу уроэпителиоцитов на фоне подавления NF-kB-зависимого синтеза антиапоптозных белков [25]. Если учесть, что апоптозные клетки легко слущиваются и удаляются при мочеиспускании, данное обстоятельство должно содействовать элиминации бактерий [33]. Принципиально, что образование фимбрий типа 1 подвержено фазовым вариациям, возрастая в мочевыводящем тракте [15, 16, 27, 42]. Подобно Р-фимбриям, фимбрии типа 1 побуждают уроэпителиоциты к продукции провоспалительных цитокинов, принимая участие в реализации пиогенного потенциала эшерихий (см. ниже). Однако, в отличие от Р-фимбрий, которые являются обязательным (или по крайней мере важным) атрибутом пиелонефритогенности E. coli, фимбрии типа 1 чаще обнаруживаются у штаммов, вызывающих цистит [14, 15]. Это согласуется с особенностями рецепторного аппарата эпителиоцитов почек и мочевого пузыря, которые оказывают влияние на взаимодействие с бактериальными адгезинами [4]. Не исключено, что фиксацию бактерий в разных отделах мочевыделительного тракта определяют разные адгезины или их активность неодинакова.

Ассортимент патогенетически значимых адгезинов уропатогенных эшерихий не исчерпывается Р-фимбриями и фимбриями типа 1. Более того, вопреки общему убеждению, в одной из недавних публикаций высказано сомнение в значимости

Р-фимбрий и фимбрий типа 1 для колонизации мочевого пузыря человека (больные с травмой спинного мозга) [22]. Установлена корреляция между уропатогенностью E. coli и F1C-фимбриями. F1C-фимбрии были открыты более 20 лет назад, но лишь недавно стала известна молекулярная основа их взаимодействия с уроэпителиоцитами [4]. F1C-фимбрии связываются с галактозилцерамидом и глоботриазилцерамидом, первый из которых экспрессируется эпителиальными клетками мочевого пузыря, мочеточников и почек, а второй обнаружен в почках. Одним из факторов восходящей колонизации мочевыделительной системы может быть Dr-адгезин (Dr-гемагглютинин). Его рецепторы широко представлены в тканях, в том числе в почечной паренхиме. Рецепция возможна только у резус (Dr)-позитивных индивидов, что подчеркивает генетическую запрограммированность чувствительности к колиинфекции [1]. Впрочем, многофакторность адгезии сглаживает генетические особенности, тем более что тканевой тропизм других адгезинов более универсален. Например, S-фимбрии рецептируются сиалированными гликопротеинами (отсюда "S"), которые входят в состав базальных мембран эпителия и эндотелия и идентичны у всех людей. Важно, однако, учитывать функциональность рецепции, т.е. способность не просто связываться с объектом, но и вызывать его реактивные изменения. Эта позиция закреплена в понятии модулины, которое объединяет микробные факторы, побуждающие к продукции медиаторов воспаления, прежде всего цитокинов [20].

Анализу цитокинового потенциала уроэпителиоцитов и его реализации посвящена серия работ, связанных с патогенезом пиогенного (нейтрофил-зависимого) поражения мочевыводящей системы. Они основаны на исследовании реактивности свежевыделенных клеток и клеточных линий, опытах с интравезикальным заражением E. coli мышей и добровольцев, определении цитокинов в моче больных с уроинфекциями [11, 13, 49]. Большой интерес вызывает флогогенность адгезивных контактов между бактериями и клетками. Общий вывод сводится к тому, что при взаимодействии с уропатогенными штаммами эпителиоциты отвечают быстрой продукцией провоспалительных цитокинов - хемокинов CXC (IL-8, GRO-a, IP-10, MIG) и CC (MCP-1, MIP-1a), IL-1 и IL-6 [11, 35, 49].

Особенно подробно изучены закономерности образования IL-8, одного из главных нейтрофильных хемоаттрактантов. В биоптатах уроэпителия человека экспрессия мРНК IL-8 и секреция IL-8 возрастают через несколько часов после заражения уропатогенными эшерихиями, что соответствует аккумуляции нейтрофилов в моче на ранних стадиях инфекции [11]. Дальнейшие события зависят от соотношения сил с инфицирующим агентом: при уничтожении возбудителя реакция обрывается, стабилизация инфекта поддерживает процесс. Эпителиоциты прекращают синтезировать IL-8 и другие хемокины через 24 ч, передавая эстафету клеткам (прежде всего фагоцитам), профессионально задействованным в воспалении. Впрочем, если учесть, что уроэпителиоциты гиперсекретируют IL-8 при стимуляции провоспалительными цитокинами, в частности IL-1a [13], можно ожидать порочного круга, когда IL-1a, продуцируемый нейтрофилами и другими воспалительными клетками, поддерживает флогогенность эпителиоцитов.

Контактная (адгезивная) флогогенность эшерихий связана с двумя основными разновидностями фимбрий - Р и типа 1 [11, 49]2. Обладая свойствами лектинов, они реагируют с поверхностными гликоконъюгатами клеток, но, ангажируя дискретные рецепторы, используют разные медиаторные каналы, возбуждая неодинаковый цитокиновый ответ. Штаммы, обладающие фимбриями типа 1 (связываются с маннозными остатками гликопротеинов -см. выше), инициируют образование главным образом нейтрофил-активирующих хемокинов, в частности, IL-8 и GRO-a; Р-фимбрии инициируют более сложный ответ, усиливая (кроме нейтрофильных хемоаттрактантов) секрецию таких политропных хемокинов, как MCP-1 и MIP-1a [12].

Повышенный интерес к Р-пилям объясняется тем, что именно они служат отличительным признаком уропатогенных штаммов E. coli (см. выше). Природные Р-позитивные штаммы и Р-трансформанты вызывают наиболее интенсивную трансэпителиальную миграцию нейтрофилов in vitro, а их интравезикальная инокуляция усиливает воспаление (выход нейтрофилов) в мочевом пузыре; реверсия к Р-негативности сопровождается потерей пиогенности [11, 49].

Если Вы хотите прочесть статью целиком, заказывайте компакт-диск,
на котором Вы найдете ВСЕ статьи ВСЕХ номеров журнала за 2002 и 2003 годы!

Содержание | Следующая статья

Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!


Начата подписка на 2019 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2019 Цитокины и Воспаление