Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2018 год
1-4 номера

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2004, № 1

Подписаться на 2019 год

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 1'2004

ПАТОГЕНЕЗ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ: ИММУННЫЕ И БИОХИМИЧЕСКИЕ ФЕНОМЕНЫ И МЕХАНИЗМЫ.
Внеклеточные и клеточные механизмы общей иммунодепрессии и иммунной резистентности

В.Г. Антонов, В.К. Козлов

Обзор посвящен механизмам малигнизации клеток и путям развития толерантности организма к злокачественной опухоли. Рассмотрена роль цитокинов, гормонов и тканевого микроокружения в процессе опухолевого роста. (Цитокины и воспаление. 2004. Т. 3, № 1. С. 8-19.)

Ключевые слова: малигнизация, опухолевая прогрессия, иммунный надзор, метаболическая иммунодепрессия, факторы опухолевых клеток.

Введение

В настоящее время представления о патогенезе онкологических заболеваний, основанные на постулатах клонально-селекционной теории Ф. Бернета о чужеродности злокачественных новообразований и иммунном надзоре по отношению к опухоли, претерпели ряд существенных изменений. Признается, что опухолевая регрессия вовсе не является результатом иммунного ответа на опухоль. Взаимоотношения между развивающейся опухолью и иммунной системой также оцениваются иначе. Считается, что в определенных обстоятельствах иммунная система не только не отторгает опухоль, но участвует в ее развитии [50].

Согласно современным представлениям, злокачественные новообразования являются формой патологии, которая сопровождается принципиальными искажениями механизмов контроля пролиферации и дифференцировки клеток. Определяющее свойство злокачественного новообразования сохранять направление и уровень дифференцировки клетки-предшественницы (клоногенность) является скорее общебиологическим феноменом, а не следствием иммунной недостаточности [3, 5]. Наиболее яркой демонстрацией этого качества клеток опухолевого клона является репертуар опухоль-ассоциированных антигенов, большинство из которых представлены дифференцировочными антигенами соответствующей нормальной ткани [5, 27]. Репертуар антигенов злокачественной клетки (за исключением неоантигенов соматических мутаций и специфических антигенов клеток меланомы) отражает как бы "застывшую" стадию дифференцировки нормальных клеток. Во многом с антигенной невыразительностью злокачественного новообразования связана и неэффективность иммунной системы по отношению к опухоли.

Однако у онкологических больных имеются дисфункции клеточного звена иммунной системы: 1) нарушение антигенпредставляющей функции дендритных клеток и эффекторной функции Т-лимфоцитов; 2) уменьшение пролиферативного индекса и экспрессии a- и b-субъединиц рецептора интерлейкина 2, а также mRNА гранзима В; 3) нарушение баланса "проопухолевых", "противоопухолевых" и "регуляторных" цитокинов [10, 23, 30]. Эти дисфункции в наибольшей степени характерны для инфильтрирующих опухоль клеток. Активность гуморального звена иммунитета остается нормальной и достаточно долго вообще не зависит от степени опухолевой прогрессии [37, 50]. Более того, нормальная активность гуморальной составляющей иммунитета оказывается фактором, способствующим прогрессированию злокачественного новообразования. Противоопухолевые антитела не только не обладают протективными свойствами, но и экранируют опухолевые клетки от действия эффекторов клеточного иммунитета [50].

Наиболее существенными причинами, с которыми связана невозможность адекватного иммунного ответа на опухоль, считаются наличие иммунологической толерантности; отсутствие протективных опухолевых антигенов; индуцирование опухолью периферической селекции Т-лимфоцитов и нарушение функций иммунокомпетентных клеток в опухолевом очаге; дисбаланс цитокинов, которые продуцируются инфильтрирующими опухоль лимфоцитами [23, 30, 31].

Для стволовых клеток опухоли характерны также хромосомные нарушения, отражающие их генетическую нестабильность, и реализация механизмов селекции субклонов. Одновременно нарастают количественные и качественные сдвиги в метаболизме клеток и организма в целом, что также способствует селекции субклонов и углублению иммунных дисфункций. В сочетании с инвазивностью и метастазированием это формирует окончательную картину заболевания.

Говоря об иммунодепрессии, свойственной любому онкологическому заболеванию, следует иметь в виду, что ее выраженность и механизмы развития на этапах существования единичных малигнизированных клеток, пролиферирующего опухолевого клона и материнской опухоли значительной массы, которая метастазирует в другие органы и ткани, различны. Для начальных стадий наибольшее значение имеет нарушение экспрессии антигенов МНС I и II классов, а также костимулирующих молекул на дендритных клетках и несостоятельность антигенраспознающего рецептора Т-хелперов. Для поздних стадий опухолевой прогрессии характерно снижение значений количественных и качественных показателей клеточного иммунитета, затрагивающих Т-лимфоциты, NK-клетки, цитотоксические моноциты/макрофаги и LAK-клетки [23, 30, 33].

Несмотря на разнообразие форм онкологических заболеваний, динамика накопления изменений в структуре и функциональной активности клеточной составляющей иммунной системы имеет относительно однотипный характер. Подобное обстоятельство указывает на схожесть патогенетических механизмов и биохимических процессов, лежащих в основе развития общей иммунодепрессии. Иммунодепрессивное воздействие опухоли обусловлено ее способностью угнетать иммунокомпетентные клетки на тканевом уровне при трансформации единичной малигнизированной клетки в колонию клеток; вызывать системную иммуносупрессию посредством секреции супрессорных факторов; индуцировать механизмы общей иммунодепрессии, обусловленные нарушением процессов регуляции и обмена веществ. Последний вариант иммунодепрессии может быть обозначен как метаболическая иммунодепрессия. На эти иммунодепрессивные воздействия накладываются негативные влияния на иммунную систему таких компонентов комплексного лечения, как циторедуктивные вмешательства, лучевая и химиотерапия.

Таким образом, общая иммунодепрессия при онкологических заболеваниях имеет многофакторное происхождение и обычно сочетается со способностью клеток опухолевого клона активно противостоять направленному на них воздействию эффекторов иммунной системы [23, 31, 37]. Это свойство опухолевых клеток определяют как иммунная толерантность, или иммунная резистентность. Изучение биохимии, иммунологии, молекулярной биологии и генетики злокачественных новообразований, а также достижения других направлений медицины позволили выяснить суть некоторых молекулярных механизмов, обеспечивающих как иммунодепрессию, так и толерантность малигнизированных клеток по отношению к иммунной системе.

1. Биохимические аспекты метаболической иммунодепрессии

Термином "метаболическая иммунодепрессия" определяют комплекс негативных изменений в иммунной системе пациентов с онкологической патологией, вызванных расстройством обмена веществ [15, 41]. При ее развитии ключевыми патогенетическими факторами выступают: 1) провоспалительные цитокины (преимущественно IL-1 и TNFa); 2) глюкокортикоиды; 3) метаболиты углеводного и липидного обменов - глюкоза и неэстерифицированные жирные кислоты (НЭЖК). На ранних стадиях опухолевой прогрессии, когда на поверхности опухолевых клеток в достаточном количестве экспрессируются молекулы МНС-1, очевидна основная защитная роль CD8+ цитотоксических лимфоцитов. Уже в эту фазу развития прирост концентрации метаболитов опухоли способен оказывать негативное влияние на функционирование иммунной системы, что сопровождается подавлением активности Тh1- и сохранением активности Th2-лимфоцитов. Типовой реакцией тканевых макрофагов на малигнизированные клетки оказывается их активация и секреция IL-1 и TNFa [10, 28, 49].

IL-1 имеет наиболее широкий спектр биологической активности по сравнению с другими цитокинами. В частности, IL-1 способен преодолевать гематоэнцефалический барьер и проникать в мозг, стимулируя в паравентрикулярном ядре гипоталамуса секрецию кортикотропин-релизинг гормона (КРГ), который в свою очередь повышает продукцию гипофизом адренокортикотропного гормона (АКТГ), инициирующего выброс из коры надпочечников глюкокортикоидных гормонов [6, 14]. При развертывании острой фазы это ведет к усилению воздействия факторов стресса на все системы и оказывает мощный ингибирующий эффект на экспрессию интерлейкиновых генов, что сдерживает активацию иммунной системы. Негативное действие избытка глюкокортикоидов на иммунную систему проявляется в уменьшении количества циркулирующих Т- и В-лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов, которые депонируются в лимфоидной ткани [11]. Особенно значительно воздействие глюкокортикоидов на макрофаги, что ограничивает их способность к фагоцитозу и киллингу злокачественно трансформированных клеток [11].

Повышение продукции глюкортикоидов усиливается гипогликемическим давлением на систему углеводного гомеостаза [15]. При злокачественной патологии нормальные клетки испытывают повышенную потребность в глюкозе. Это связано со снижением способности эритроцитов транспортировать физиологически оптимальные количества кислорода в результате сорбции опухолевых антигенов и атаки на эритроциты со стороны цитотоксических клеток [12]. Снижение числа эритроцитов обусловлено также депрессирующим действием на красный кровяной росток секретируемых опухолевыми клетками гуморальных факторов. По мере опухолевой прогрессии угнетение красного кровяного ростка сочетается со снижением количества железа в эритроцитах, что обусловлено формированием дефицита железа под действием провоспалительных цитокинов; наличием собственных высококоаффинных переносчиков железа у опухолевых клеток; секрецией малигнизированными клетками факторов, подавляющих эритропоэз [12, 35]. Конечным результатом этих воздействий оказывается уменьшение количества транспортируемого в ткани кислорода. Развивающаяся гипоксия приводит к увеличению потребления глюкозы нормальными клетками. Ответной реакцией регуляторных систем на гипоксию становится повышение продукции катехоламинов и глюкокортикоидов. Сочетанное регуляторное воздействие этих гормонов на метаболизм способствует увеличению в крови содержания НЭЖК и глюкозы, что ухудшает ее транспортные и реологические свойства [26]. К этому следует добавить разобщающее действие жирных кислот на окислительное фосфорилирование, что приводит к падению уровня продукции АТФ в митохондриях нормальных клеток [26, 38].

При прогрессировании онкологических заболеваний прослеживается ранний и устойчивый прирост концентрации TNFa, который обеспечивается как минимум двумя аддитивными механизмами. Во-первых, при опухолевой прогрессии происходит селекция клеток, обладающих резистентностью к цитотоксическому воздействию TNFa. Во-вторых, экспрессируемые опухолевыми клетками антигены индуцируют повышенную продукцию TNFa. Регуляторные эффекты TNFa касаются клеток практически всех тканей (рецепторы к данному цитокину не выявлены только на мембране эритроцитов) [9, 47]. Воздействие TNFa на организм носит системный характер. TNFa индуцирует синтез белков острой фазы, активирует сторожевую полисистему плазмы крови, подавляет деление гемопоэтических стволовых клеток, что приводит к развитию анемии, лимфопении и формированию значимых субпопуляционных дисбалансов клеток иммунной системы [12, 47]. Системное воздействие на организм TNFa совместно с IL-1 и IL-6 сопровождается развитием продромального синдрома, проявляющегося снижением аппетита, сонливостью, лихорадкой, повышением болевой чуствительности [53, 54]. TNFa инициирует активность эндокринных желез, что приводит к увеличению уровня АКТГ и гонадотропина и других гуморальных факторов, снижающих функциональную активность иммуноцитов [43]. В более высоких концентрациях TNFa вызывает симптомы септического шока, а также нарастающую кахексию, которая особенно выражена на поздних стадиях опухолевого роста. TNFa индуцирует механизм метаболической иммунодепрессии, стимулируя липолиз.

По ходу опухолевой прогрессии организм все в большей степени использует универсальный вариант реакции - воспалительный тип ответа на новообразование. Смена стратегии резко расширяет круг клеток-эффекторов. Их активация сопровождается повышением уровня провоспалительных цитокинов в крови, что еще больше усиливает продукцию глюкокортикоидов и перераспределительный дефицит железа.

Таким образом, повышение уровня глюкокортикоидов, сопровождающее злокачественные новообразования, является аддитивным результатом действия эффекторов иммунной системы и метаболической стимуляции. Гипогликемическое давление, возникшее в ранний период онкологического заболевания как следствие реакции иммунокомпетентных клеток на злокачественно трансформированные клетки, по мере опухолевой прогрессии приобретает структуру порочного круга, в котором глюкокортикоиды в постоянно возрастающей концентрации становятся ведущим патогенетическим звеном метаболической иммунодепрессии. В далеко зашедших случаях, когда масса опухоли достигает критической величины, злокачественно трансформированные клетки осуществляют мощный "подсос" глюкозы, предопределяя тем самым выраженное гипогликемическое давление и последующую стимуляцию продукции глюкокортикоидов и катехоламинов, что дополнительно потенцирует влияние эффекторов иммунной системы на продукцию этих биорегуляторов.

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!


Начата подписка на 2019 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2019 Цитокины и Воспаление