Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2018 год
1-4 номера

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2004, № 2

Подписаться на 2019 год

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 2'2004

ГРАНУЛОЦИТАРНЫЙ КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИЙ ФАКТОР: ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ, ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ

В.А. Козлов

Представлены литературные данные о физиологической функции G-CSF, его активности в норме и при патологии. Обсуждаются вопросы широкого использования фактора в качестве терапевтического препарата. Особое внимание уделяется применению цитокина при лечении инфаркта миокарда, а также при мероприятиях, связанных с ауто- и аллогенной трансплантацией стволовых клеток (взятие клеток костного мозга и периферической крови). Подчеркивается ряд негативных элементов в функционировании цитокина и при его использовании в качестве лечебного препарата. (Цитокины и воспаление. 2004. Т. 3, № 2. С. 3-15.)

Ключевые слова: гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, терапевтическое использование, стволовые клетки.

Введение

Нет необходимости говорить о том, что каждая гомеостатическая система, чтобы исправно выполнять свои физиологические функции, должна иметь и имеет как позитивные, так и негативные регуляторные факторы. Первые из них направлены на стимуляцию процессов пролиферации и дифференцировки клеточных элементов системы, вторые - на их ингибирование. Данное положение в полной мере касается кроветворных дифферонов: эритроидного, тромбоцитарного, миелоидного и лимфоидного. Что касается первых, то здесь четко обозначены стимулирующие факторы, поэтины: эритро- и тромбопоэтин. Три поэтина функционируют внутри миелоидного дифферона: гранулоцитарный-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), макрофагальный (M-CSF) и гранулоцитарный (G-CSF) факторы. Такую "многопоэтиновость" можно объяснить с точки зрения наличия трех коммитированных предшественников, которые в первую очередь и являются мишенями соответствующих колониеобразующих факторов: GM-колониеобразующая единица (КОЕ) - для GM-CSF, М-КОЕ - для M-CSF и Г-КОЕ - для G-CSF. Однако еще далеко до полного понимания необходимости такой многоплановости регуляторных факторов в силу их достаточно выраженного перекрестного реагирования с клетками отличных дифференцировочных рядов. Еще более запутанная ситуация в этом отношении складывается внутри лимфоидного дифферона, где вообще до сих пор нет четкого понятия лимфопоэтин ни для В-, ни для Т-клеток. Легче всего здесь сослаться на функциональное разнообразие клеточных элементов, составляющих данный дифферон, на разнообразие цитокинов, так или иначе влияющих на процессы пролиферации и дифференцировки Т- и В-лимфоцитов. И все же, по-видимому, следует делать попытки найти в лимфоидном диффероне регуляторные молекулы типа поэтинов, которые имели бы отношение к пролиферации и дифференцировке Т- и В-клеток на всех этапах их развития, начиная с коммитированного предшественника и заканчивая зрелой эффекторной клеткой.

G-CSF, его продукция и регуляция

G-CSF человека (гранулоцит-колониестимулирующий фактор) является О-гликозилированным 19,6 кДа гликопротеином с pI 5,5, биологически активен в мономерной форме. G-CSF состоит из 207 аминокислот, для его биологической активности не требуется сахарная часть. Ген G-CSF картируется на хромосоме 17q21-q22. Рецептор G-CSF (CD114) человека относится к мембранным белкам типа I, 130 кДа, состоит из 836 аминокислот, картирован на хромосоме 1q35-34.3. Кроме мембранной формы описаны также две изоформы растворимого рецептора G-CSF. Связывание G-CSF с рецептором индуцирует димеризацию последнего с последующей трансдукцией сигнала роста и дифференцировки. G-CSF активирует JAK-семейство киназ, которые вызывают фосфорилирование тирозина фактора транскрипции STAT3. После этого STAT3 стимулирует пролиферацию и индуцирует дифференцировку гранулоцитарных предшественников [46].

После подкожного введения G-CSF максимальная концентрация в сыворотке достигается в пределах 2-8 ч с периодом полувыведения 3-4 ч [61].

G-CSF определяется в таких клетках, как моноциты, макрофаги, нейтрофилы, стромальные клетки, фибробласты и эндотелиальные клетки. Кроме того, различные опухолевые клетки продуцируют этот фактор (клетки эпителиальной карциномы и острой миелоидной лейкемии, клетки различных опухолевых линий).

В качестве индукторов синтеза G-CSF могут выступать такие провоспалительные цитокины, как TNFa, IL-1, GM-CSF. Последний стимулировал продукцию G-CSF в прилипающих клетках из периферической крови доноров [25]. IL-1 индуцировал продукцию фактора в сосудистых эндотелиальных клетках и кожных фибробластах и стимулировал ее в моноцитах из периферической крови и в стромальных клетках из костного мозга доноров [99]. Показано, что IL-17 может индуцировать синтез фактора в эпителиальных, эндотелиальных и фибробластных клетках. В последнем случае G-CSF является посредником гранулопоэз-стимулирующего эффекта IL-17 [74]. Интересно, что ПГЕ2 ингибирует секрецию G-CSF. Эти данные представляются важными для оценки роли G-CSF в патогенезе ревматоидного артрита, где TNFa, IL-1 и ПГЕ2, обладающие противоположным эффектом на синтез фактора, занимают ведущее положение в патогенезе заболевания. Было обнаружено, что IL-3 может выступать в роли индуктора синтеза G-CSF в макрофагах костного мозга доноров [88]. Кроме ПГЕ2 в качестве негативного регулятора синтеза G-CSF выступают глюкокортикоиды. Интересно, что и ПГЕ2 и глюкокортикоиды подавляют также пролиферацию гранулоидных предшественников, пролиферацию Th1-клеток и продукцию в них цитокинов, потенциально являющихся индукторами синтеза G-CSF [25].

При аутоиммунных заболеваниях в качестве индукторов синтеза фактора могут выступать антитела. Было найдено, что моноклональные антитела от аутоиммунных мышей стимулируют продукцию G-CSF в перитонеальных макрофагах, в клетках моноцитарно/макрофагальной линии и пре-В лейкемической линии [4]. Последнее позволяет думать о роли этого феномена в патогенезе, например, системной красной волчанки, учитывая возможное стимулирующее влияние на активность Th2-клеток и, следовательно, на продукцию антител.

В качестве регуляторов функциональной активности G-CSF могут выступать растворимые рецепторы G-CSF. Показано, что их уровень в сыворотке доноров возрастает в процессе интенсификации гранулопоэза, например, после введения того же G-CSF. Предполагается, что продуцентами растворимой формы рецепторов являются относительно зрелые миеломоноцитарные клетки [33].

Содержание | Следующая статья

Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!


Начата подписка на 2019 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2019 Цитокины и Воспаление