Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2018 год
1-4 номера

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2006, № 3

Подписаться на 2019 год

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 3'2006

ЭНДОГЕННЫЕ ДИГИТАЛИСОПОДОБНЫЕ ИНГИБИТОРЫ NA/K-АТФАЗЫ - НОВЫЙ КЛАСС ГОРМОНОВ С ШИРОКИМ СПЕКТРОМ ФУНКЦИЙ

Н.И. Тапильская, И.А. Егорова, А.Я. Багров

Сердечные гликозиды являются одним из наиболее распространенных средств, применяемых для лечения сердечной недостаточности. На протяжении последних 40 лет получены убедительные данные в пользу существования эндогенных аналогов дигиталиса - т. н. эндогенных дигоксиноподобных факторов (ЭДФ). ЭДФ являются физиологическими регуляторами ключевого мембранного фермента, Na/K-АТФазы и принимают участие в регуляции сократимости миокарда, сосудистого тонуса и натрийуреза, а также играют важную роль в патогенезе солечувствительной артериальной гипертензии. Данные последних лет свидетельствуют о том, что ЭДФ также являются регуляторами тканевого роста, дифференцировки клеток и иммунитета. (Цитокины и воспаление. 2006. Т. 5, № 3. С. 3-9.)

Ключевые слова: Na/K-ATФаза, эндогенные ингибиторы, иммунитет.

1.Na/K-АТФаза

Na/K-ATФаза (NKA) представляет собой мембранный фермент, состоящий из трех полипептидов: a-, b- и g-субъединиц [46]. a-субъединица NKA (~ 112 kDa) опосредует каталитические и транспортные свойства фермента и содержит участки связывания для катионов, ATФ, сердечных гликозидов и для эндогенных ингибиторов - эндогенного дигоксиноподобного фактора (ЭДФ) [13, 47, 55]. Существование изоформ a-субъединицы натриевого насоса было доказано в результате экспериментов, выявивших дифференциальную чувствительность NKA различного происхождения к препаратам дигиталиса [12]. Идентифицировано четыре a-полипептида, ныне известных как a-1, a-2, a-3 и a-4 [12]. b-субъединица NKA (40-60 kDa) обеспечивает модуляцию сродства фермента к ионам K+ и Na+ [11]. b-субъединица представлена тремя изоформами. b-1 и b-2 найдены в различных тканях млекопитающих, в то время как b-3 изоформа была обнаружена у амфибий, грызунов и у человека [12]. g-субъединица NKA (8-14 kDa) [8, 29] сопряжена с a-субъединицей и проявляет высокую межвидовую гомологичность [12].

Экспрессию как a-, так и b-изоформ NKA контролируют специфические гены [46, 47]. a- и b-изоформы NKA обладают выраженной тканеспецифичностью. Так, a-1- и b-1-изоформы обнаружены практически во всех тканях млекопитающих, a-4-изоформа специфична для яичка [12], a-2 преобладает в адипоцитах [52], скелетной мышце [39], кардиомиоцитах [69] и головном мозге [12], в то время как a-3 наиболее представлена в центральных и периферических нервных тканях [12] и в проводящей системе сердца [69].

2. Эндогенные дигиталисоподобные вещества

Доказательства существования эндогенных лигандов NKA, ЭДФ появились около четырех десятилетий тому назад. В ходе изучения механизмов почечной ретенции натрия в патогенезе артериальной гипертензии было постулировано существование эндогенного натрийуретического фактора, являющегося ингибитором NKA [14]. Повышение уровня дигоксиноподобной иммунореактивности в плазме крови было выявлено у пациентов с гипертонической болезнью, при различных формах экспериментальной артериальной гипертензии [13, 18, 36] и при увеличении объема циркулирующей жидкости [35].

В окончательном виде "концепция натрийуретического гормона" - ЭДФ - была сформулирована Блаустейном [13]. Согласно этой гипотезе, при артериальной гипертензии (особенно при объемзависимых формах) выработка ЭДФ происходит с адаптивной целью: уменьшить объем циркулирующей жидкости посредством натрийуреза, обусловленного угнетением NKA в почечных канальцах. Чрезмерная продукция ЭДФ, однако, вызывает угнетение NKA в мембране гладкомышечных клеток сосудов, увеличение внутриклеточной концентрации натрия приводит к активации Na-Ca-обмена и усугубляет вазоконстрикцию. Таким образом, действие ЭДФ является примером мальадаптации, а побочный эффект адаптивного процесса становится существенным элементом порочного круга, лежащего в основе патогенеза артериальной гипертензии.

В процессе исследований патогенетической роли ингибиторов NKA при артериальной гипертензии появились данные, свидетельствующие о гетерогенности ЭДФ. Подобно препаратам дигиталиса, ЭДФ представлен веществами карденолидной природы. Так, оуабаин или его изомер является одним из эндогенных ингибиторов NKA у млекопитающих (рисунок). J.M. Hamlyn et al. выделили из человеческой плазмы крови вещество, масс-спектрометрически идентичное оуабаину растений [36]. Позже существование эндогенного оуабаина (или очень похожего соединения) было подтверждено исследованиями в нескольких других лабораториях [13, 26]. Однако оуабаин не может в полной мере соответствовать критериям ЭДФ как натрийуретического гормона. Единственной изоформой NKA, экспрессируемой в почечных канальцах, является a-1, а оуабаин в физиологически реальных концентрациях не действует на эту изоформу натриевого насоса, являясь селективным ингибитором a-3/a-2 NKA [24, 25].

Помимо эндогенного оуабаина ЭДФ млекопитающих также представлен ингибиторами NKA буфадиенолидной природы. Буфадиенолиды представляют собой кардиотонические стероиды, первоначально описанные у амфибий. В отличие от карденолидов, являющихся С-23-стероидами, имеющими в боковой цепи ненасыщенное пятичленное лактонное кольцо, буфадиенолиды представляют собой С-24-стероиды (см. рис.) с ненасыщенным шестичленным лактонным кольцом [28].

J.S. Flier et al. показали, что ткани жаб содержат материал, который ингибирует NKA и реагирует с антителами к дигиталису. Наиболее высокие уровни буфадиенолидов были обнаружены у жаб, мигрирующих между ареалами с различной влажностью и различным содержанием хлористого натрия [28]. Так как кожа у земноводных является органом регуляции водно-электролитного гомеостаза, J.S. Flier et al. предположили, что NKA и буфадиенолиды у жаб представляют собой систему, регулирующую водно-электролитный баланс [28]. D. Lichtstein et al. показали, что уровни буфадиенолидов у жаб увеличиваются при увеличении содержания натрия в окружающей среде [44].

Эти наблюдения инициировали поиск буфадиенолидов у млекопитающих. R.S. Kieval et al. [40], A. Goto et al. [32] обнаружили буфалин-иммунореактивный материал в человеческой плазме крови. D. Lichtstein et al. [45] выделили производные буфалина из хрусталика глаза нескольких млекопитающих.

В 1995 г. было показано, что антитела к буфадиенолиду маринобуфагенину (МБГ) (см. рис.) перекрестно реагировали с ЭДФ из плазмы крови и мочи млекопитающих [4, 5]. Очищенный при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии, МБГ-подобный иммунореактивный материал из человеческой мочи по своим масс-спектральным характеристикам был идентичен МБГ, выделенному из жаб Bufo marinus [5]. Концентрация МБГ в плазме крови увеличивалась при состояниях, сопровождающихся увеличением объема циркулирующей жидкости: у крыс линии Dahl - при гипертензии, вызванной высоким потреблением соли [24, 25], преэклампсии и нормальной беременности [2, 50], эссенциальной гипертензии и хронической почечной недостаточности [30]. Примечательно, что в низких концентрациях (сравнимых с уровнем этого вещества в плазме крови) МБГ вызывает два основных эффекта, ожидаемых от натрийуретического гормона - вазоконстрикцию и угнетение почечной NKA [24, 25]. Недавно присутствие МБГ и его предшественника, телоцинобуфагина, в человеческой плазме крови было подтверждено в лаборатории Takahashi [41].

Пути биосинтеза этих буфадиенолидов малоизученны, но известно, что в Y1 адренокортикальных клетках мыши биосинтез МБГ не осуществляется путем расщепления боковой цепи холестерина [19].

Различные эндогенные ингибиторы натриевого насоса обладают разной селективностью по отношению к изоформам NKA. M. Ferrandi et al. показали, что ингибитор NKA, выделенный из гипоталамуса, ингибирует NKА из мозга крысы (a-3-изоформа) подобно оуабаину, но превосходит оуабаин по способности ингибировать натриевый насос в почках (a-1-изоформа) [26]. Другой ингибитор натриевого насоса, лабильный фактор, полученный из перитонеального диализата пациентов с хронической почечной недостаточностью, проявил высокое сродство по отношению к a-1 и a-2, но не к a-3-изоформе NKА [34]. ЭДФ, выделенный G. Lambert et al. [43] из человеческой плазмы крови, проявил большее сродство по отношению к a-1 и a-2, чем к a-3-изоформе NKА. O.V. Fedorova и A.Y. Bagrov изучили механизмы вазоконстрикторного действия оуабаина и МБГ на изолированной аорте крысы [23]. В этих экспериментах МБГ селективно ингибировал NKА сосудистой сарколеммы (a-1-изоформа), в то время как оуабаин проявил более высокое сродство к NKА из сосудистых нервных окончаний (a-3-изоформа). Впоследствии МБГ амфибий и МБГ-подобный иммунореактивный материал, выделенный у гипертензивных, чувствительных к соли крыс линии Dahl, показали себя как активные ингибиторы оуабаин-резистентной NKА из почки крысы [24, 25].

Если Вы хотите прочесть статью целиком, заказывайте компакт-диск,
на котором Вы найдете ВСЕ статьи ВСЕХ номеров журнала за 2005 и 2006 годы!

Содержание | Следующая статья

Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!


Начата подписка на 2019 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2019 Цитокины и Воспаление