Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2018 год
1-4 номера

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2007, № 2

Подписаться на 2019 год

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 2'2007

НУКЛЕАРНЫЙ ФАКТОР-κB И ВОСПАЛЕНИЕ

А.Н. Маянский, Н.А. Маянский, М.И. Заславская

Представлен краткий обзор данных, касающихся нуклеарного фактора транскрипции κB, механизмов его регуляции и активности в связи с проблемами воспаления, инфекционной патологии, противовоспалительной терапии и воспалительных заболеваний. (Цитокины и воспаление. 2007. Т. 6, № 2. С. 3-9.)

Ключевые слова: фактор NF-kappaB, воспаление.

Подобно всем реакциям воспаление является адаптивным процессом, который зависит от суммы клеточных и гуморальных факторов. Многие из них продуцируются заново, в ответ на действие воспалительных стимулов. Их образование требует активной работы клеток, которая проявляется в синтезе молекул, направленных на возбуждение, развитие и купирование воспалительной реакции. Как индуктивное событие, воспаление зависит от транскрипционных факторов. Они участвуют в регуляции клеточных генов, продукты которых необходимы для воспалительного процесса. Это цитокины (включая хемокины); клеточные адгезины; простаноиды; факторы, контролирующие апоптоз, дифференцировку и пролиферацию клеток; антигенпредставляющие молекулы.

Около 20 лет назад группа Baltimore D. обнаружила в мышиных В-лимфоцитах регулятор гена легкой κ-цепи иммуноглобулинов, который получил название транскрипционного нуклеарного фактора κB (NF-κB) [46]. Вскоре оказалось, что NF-κB присутствует во всех клетках взрослого организма, занимая центральные позиции в регуляции более 100 (по другим данным более 300) генов, ответственных за индуктивный гомеостаз. NF-κB посвящено огромное число публикаций, связанных с молекулярными механизмами активации, участием в реакциях неспецифического и специфического иммунитета, регуляцией апоптоза и онкогенной трансформации клеток, изысканием препаратов, контролирующих NF-κB-зависимые функции.

Биохимия активации NF-κB

NF-κB представляет семейство цитоплазматических белков, которые находятся под негативным контролем, но при стимуляции переходят в свободное состояние, перемещаясь в ядро, где проявляют активность, связываясь с промоторными участками многих генов (рис.). NF-κB является одним из главных транскрипционных факторов, отвечающих за адаптивные реакции клеток. Активацию NF-κB вызывают физические и химические факторы (радиация, ультрафиолетовый свет, повышенное давление, окислительный стресс, присутствие форболовых эфиров и др.), инфекционные агенты (бактерии, вирусы, паразиты и их продукты), сигнальные молекулы (гормоны, цитокины, ростовые факторы, цАМФ и др.). NF-κB влияет на различные гены, задействованные в иммунном, острофазовом и воспалительном ответах. Сюда относятся гены IL-1β, TNFα, IL-2, IL-6, IL-12, IL-8 и других хемокинов, индуцибельных ферментов (iNOS, Cox-2), молекул адгезивных контактов (ICAM-1, VCAM-1, Е-селектин), главного комплекса гистосовместимости (MHC-I, MHC-II), белков комплемента (В, С3, С4), факторов, контролирующих клеточный цикл (р53, циклин D1 и др.), ингибиторов и активаторов апоптоза (с-IAP1, c-IAP2, FasL, Bcl-2, TRAF-1, TRAF-2 и др.) [4, 8, 11, 47]. Активация NF-κB обычно подавляет апоптоз, но может и усиливать его, например, при обработке клеток перекисью водорода [15]. В этом проявляется сложность устрой-ства NF-κB, позволяющая неодинаково реагировать на разные стимулы.

Логичным выглядит открытие NF-κB в нейтрофилах [30]. Лишенные способности к пролиферации и резко ограниченные в синтетических возможностях, нейтрофилы привлекают NF-κB к регуляции собственного апоптоза, реакциям на микробные модулины, хемоаттрактанты, цитокины и другие факторы. Становится понятным, каким образом клетки, подобные нейтрофилу, отвечают на различные стимулы, повышая или снижая свой мобилизационный потенциал.

NF-κB представлен пятью белками - р50/105 (NF-κB1), р52/100 (NF-κB2)1, р65 (RelA), c-Rel и RelB [19, 27, 49, 50]. Их NH2-конец имеет Rel-гомологичный домен (он состоит из 300 аминокислот), который обеспечивает внутриядерный транспорт NF-κB, его взаимодействие с ДНК, ингибиторами и образование димерных молекул [19, 23, 47, 49]. Несмотря на множество форм, классическим типом NF-κB является гетеродимер р50-р65. Он содержится в большинстве клеток и имеет практически все участки, необходимые для связывания с индуцибельными генами. Гомодимеры р50 неактивны, так как не содержат трансактивационных доменов. Они выступают в роли репрессоров [27].

Экспрессия NF-κB отличается своеобразием. Например, при ревматоидном артрите синовиальные фибробласты секретируют IL-6, активируя р50 и р65 [32], тогда как тромбин побуждает эндотелиоциты к синтезу ICAM-1 через стрессирование р65 [41]. Гетеродимеры р50 и р65 вовлечены в IL-1- и TNFα-стимуляцию моноцитарных воспалительных генов; эффект блокируется цитокином IL-10 [45]. Специфика NF-κB-реакций дополняется особенностями регуляторных IKK-IκB молекул (см. ниже), которые, наряду с обилием NF-κB-связывающих ДНК-сайтов, обеспечивают чувствительность к множеству стимулов. Сюда следует добавить химические реакции, влияющие на структуру активированного NF-κB (от них зависит его транскрипционная активность) - ацетилирование, фосфорилирование, S-нитрозилирование [9, 17, 29]. Все это создает картину (неполную!) поливалентной активации NF-κB, которая допускает множество регуляторных (возможно, избыточных) путей, ведущих к реализации эффекторного потенциала клеток.

IκB- и IKK-зависимая регуляция NF-κB

NF-κB присутствует в цитоплазме в неактивной форме, находясь в комплексе с ингибиторными IκB-белками (cм. рис.). Семейство IκB включает IκBα, IκBβ, IκBγ/р105, IκBδ/р100, IκBε и фактор-3 В-клеточной лимфомы (Bcl-3) [19, 27, 49, 50]. Все они имеют несколько так называемых анкириновых повторов (состоят из 30-33 аминокислот), связывающихся с Rel-доменом NF-κB. При стимуляции IκB подвергаются фосфорилированию и убиквитинизации. Это меняет конформационную структуру молекул, определяя их распознавание и разрушение внутри протеасом.

Лучше всего изучен IκBα. Он прочно связан с р65-субъединицей NF-κB, блокируя его активность. Стимуляция клеток ведет к фосфорилированию IκBα (по 32 и 36 сериновым остаткам) и связыванию (по 21 и 22 лизиновым остаткам) убиквитина (эффект убиквитиновой лигазы), которое вызывает АТФ-зависимый протеолиз в системе 26S-протеасомного комплекса [19, 27]. Это приводит к высвобождению NF-κB, который после дополнительного фосфорилирования получает возможность мигрировать в ядро клетки, к месту своего действия (см. рис.). Транскрипционная активность NF-κB проявляется через считанные минуты после стимуляции [4].

Разные IκB-молекулы оказывают неодинаковое или перекрывающее действие на NF-κB; тканевое распределение IκB тоже неравнозначно [19, 27, 49, 50]. Можно сказать, что клетки располагают набором IκB-молекул с разной чувствительностью к стимулам, неодинаковой кинетикой деградации, ресинтеза и аффинности. Это способствует дифференцированному поведению IκB в стимулированных клетках. К примеру, IκBα поддается быстрой инактивации, но столь же быстро восстанавливаются. Это происходит из-за того, что свободный NF-κB связывается с промоторным участком гена IκBα, вызывая синтез новых порций IκBα [52]. Напротив, транскрипция гена IκBβ не регулируется NF-κB. Поэтому после отсроченной деградации IκBβ наступает длительная активация NF-κB [56].

Обычно протеолиз IκB происходит в цитоплазме, но возможна и ядерная деградация IκB. Это показано для нейтрофилов [6, 53]. После фосфорилирования и убиквитинизации IκBα подвергается инактивации не только в цитоплазме, но и в ядре, что, по-видимому, способствует более оперативным событиям при остром воспалении. Если это так, следует допустить нуклеарную локализацию аппарата убиквитинизации и протеасомного расщепления внутриклеточных белков.

К деградации IκB ведет обилие сигнальных путей, но все они сходятся на активации IκB-киназ-ного комплекса (IKK; см. рис.). Это гетеродимер, состоящий из двух молекул IKKα и IKKβ, скрепленных молекулой IKKγ, или NEMO (от англ. NF-κB essential modulator) [19]. Комплекс активируется многими киназами, такими как изоформы протеинкиназы С; NIK, MEKK-1, MEKK-2, MEKK-3 и другие члены семейства МАРККК; NAK; фосфатидилинозитол-3-киназа и др. [3, 7, 49, 50, 54]. Их действие ведет к изменению конформационных свойств IKK, нацеливая на фосфорилирование молекул IκB. Каналы, по которым идет активация IKK, дополняются белками, передающими сигналы из рецепторного звена в систему IKK. К ним принадлежат TRAF-2 (от англ. TNF - receptor associated factor), TRAF-5, TRAF-6, MyD88 и др. [19].

Активированный IKK фосфорилирует NH2-терминальные сериновые остатки IκB, подготавливая их к взаимодействию с убиквитином и деградации внутри протеасомы. Главную роль в воспалении играет IKKβ IKKα больше занят в реакциях лимфоидных органов [4].

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья

Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!


Начата подписка на 2019 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2019 Цитокины и Воспаление