Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2018 год
1-4 номера

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2007, № 3

Подписаться на 2019 год

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 3'2007

НОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ НА ОСНОВЕ ИНТЕРФЕРОНОВПРОТИВ ВИРУСОВ ГРИППА, ВКЛЮЧАЯ А (H5N1)

С.Ф. Протасова, Л.И. Леонтьева, Н.М. Козлова

В обзоре обоснован новый подход к проблеме обеспечения экстренных профилактики и лечения заболеваний, вызываемых разными штаммами вирусов гриппа (включая вирусы птичьего гриппа) и острых респираторных заболеваний (ОРЗ), связанный с использованием новых препаратов местно-резорбтивного действия (МРД) на основе интерферонов (IFN) α и γ, являющихся ключевыми цитокинами противовирусного иммунитета. Отличительной особенностью препаратов МРД является то, что они содержат ряд веществ, обеспечивающих максимальный и достаточно продолжительный контакт цитокинов, используемых в небольших дозах, с иммунокомпетентными клетками, что способствует достижению необходимой активации противовирусного иммунитета. Препараты МРД предназначены для использования в области входных ворот гриппа и ОРЗ, где находится большое количество лимфоцитов (миндалины) и дендритных клеток (слизистые оболочки). (Цитокины и воспаление. 2007. Т. 6, № 3. С. 20-26.)

Ключевые слова: новые препараты, интерфероны, вирус гриппа А (H5N1), профилактика, лечение.

Ключевую роль в локальной и системной противовирусной защите играют интерфероны (IFN), обладающие универсально широким спектром противовирусного действия. Система IFN относится к числу быстрореагирующих и играет большую роль в выздоровлении от вирусных инфекций. В связи с этим разработка и использование препаратов IFN могут способствовать обеспечению экстренных профилактики и лечения заболеваний, вызываемых разными штаммами вирусов гриппа, и острых респираторных заболеваний (ОРЗ). В настоящее время этот вопрос приобрел особую актуальность в связи с появлением вирусов гриппа А (H5N1), которые рассматриваются как вероятные возбудители предстоящей пандемии [15]. Вирусы А (H5N1) не только явились причиной гибели огромного количества домашних и диких птиц, но и оказались способными напрямую инфицировать людей и вызывать тяжелые формы заболевания, в значительной части случаев завершающиеся летальным исходом.

Вирусы гриппа обладают уникальной способностью к изменчивости. Важными механизмами изменчивости вируса являются процессы генной рекомбинации [6, 20] или реассортации [31] фрагментов вирусного генома. В случае инфицирования человека одновременно вирусами гриппа человеческого и птичьего происхождения при репликации вирусов возможна реассортация их генов в различных комбинациях, что может привести к возникновению антигенно нового шифт-варианта, к которому иммунитет у населения отсутствует. Это обстоятельство при наличии признаков патогенности и способности к трансмиссии позволит вновь образовавшемуся вирусу беспрепятственно распространяться в человеческой популяции, что приведет в конечном итоге к развитию очередной пандемии гриппа с клинически тяжелыми формами заболевания.

В отношении степени чувствительности к IFN разных вирусов гриппа данные противоречивы. Экспериментальными исследованиями на клеточных культурах была доказана противовирусная активность препарата рекомбинантного IFNα "Гриппферон - капли в нос" в отношении вирусов гриппа А (H1N1) и А (H5N1) - птичьего [2, 3].

Наряду с этим получены и противоположные результаты. При изучении влияния цитокинов на репродукцию вирусов в клеточной культуре было показано, что высокопатогенные вирусы гриппа, включая вирусы птичьего гриппа А (Н5N1), которые вызывают высокую смертность среди заболевших людей, устойчивы к действию IFN 1 типа (α и β), т. е. препятствуют формированию противовирусной резистентности в восприимчивых клетках [27].

С другой стороны, IFN 1 типа оказывают противовирусное действие и другим путем: они способны активировать естественные киллеры (ЕК) и цитотоксические лимфоциты (ЦТЛ), благодаря чему на первом этапе инфицирования локально, во входных воротах инфекции, осуществляется удаление с помощью ЕК и ЦТЛ инфицированного материала [5].

Наряду с этим известно, что депрессия продукции IFN является самой распространенной формой вторичного иммунодефицита и имеет место почти при любой патологии, в том числе при вирусных заболеваниях [1]. В частности, показано, что у людей, заразившихся вирусом птичьего гриппа A (H5N1), в крови практически отсутствует IFNα. Угнетение функционирования системы IFN влечет за собой угнетение функционирования системы иммунитета. Поэтому назначение препаратов IFNα для экстренных профилактики и лечения заболеваний, вызываемых вирусами гриппа и ОРЗ, особенно вирусами птичьего гриппа, является не только оправданным, но и необходимым.

Следует отметить, что индукторы IFNα, в отличие от препаратов IFNα, мало подходят для экстренной профилактики и особенно лечения заболеваний, вызываемых высокопатогенными вирусами гриппа. Сложно определить, когда произошло инфицирование, и наступил ли инкубационный период, который длится, в частности, при гриппе, вызываемом вирусами А (H5N1), от 2 до 40 часов. А максимальное количество IFNα образуется обычно через 24 часа после введения индуктора IFN.

В ГУ НИИ гриппа РАМН ведется разработка ряда новых препаратов пролонгированного мест-но-резорбтивного действия (МРД) на основе рекомбинантного IFNα. К ним относятся Интерген, Интервир, Комбиферон, Офтальмин, Линферон. Интерген является мазевой лекарственной формой IFNα. Интервир и Комбиферон представляют собой комбинированные препараты на основе IFNα и дополнительно содержат α-аминокапроновую кислоту и рибофлавин, обладающие противовирусным действием и усиливающие эффективность действия IFN. Офтальмин - это разновидность Интергена для лечения вирусных заболеваний глаз. Линферон является таблетированной лекарст-венной формой IFN.

Противовирусное действие IFNα обусловлено в большей степени его способностью стимулировать иммунитет, чем индуцировать состояние противовирусной резистентности в восприимчивых к вирусу клетках.

Так, показано, что при вирусных инфекциях клинический эффект от использования препаратов или индукторов IFN связан не с уровнем циркулирующего IFN, а с числом активированных эффекторных клеток [1]. Адекватное использование противовирусных препаратов в первую очередь восстанавливает IFN-индуцирующую способность лимфоцитов, что, в свою очередь, нормализует процесс формирования противовирусного иммунитета и ведет к ослаблению инфекционного процесса или выздоровлению.

Подтверждением этому являются также результаты, полученные при изучении одного из разработанных в ГУ НИИ гриппа РАМН препаратов на основе IFNα, обладающего пролонгированным МРД в отношении иммунной системы организма - Офтальмина. Показано, что использование препарата способствовало значительно более быстрому излечению кератоконъюнктивитов аденовирусной природы по сравнению с традиционно используемыми для лечения этих заболеваний препаратами, включая IFNα в виде капель [11]. При этом следует подчеркнуть, что аденовирусы практически не чувствительны к действию IFNα, т. е. с его помощью чувствительные к вирусу клетки невозможно защитить от внедрения вируса. Но на уровне организма можно достигнуть желаемого терапевтического эффекта, поскольку IFN свойственно выраженное иммуностимулирующее действие.

Также было показано, что при использовании для лечения гриппа и ОРЗ другого разработанного препарата пролонгированного МРД на основе IFNα - Интергена - отдельно или в сочетании с химиопрепаратами, после перенесенного заболевания происходит снижение дальнейшей восприимчивости к вирусным инфекциям и частоты последующих заболеваний гриппом и ОРЗ у детей по сравнению с данными, полученными при лечении одними химиопрепаратами [9]. Т. е. препарат способствует повышению уровня противовирусного иммунитета.

Важно также отметить, что местное применение IFN всегда эффективнее системного. Местное применение позволяет локально или внутриорганно подавлять патологический процесс, оно редко сопровождается нежелательными эффектами, такими как образование антител, депрессия гемопоэза [1, 12].

Показано также на 36 больных дифтерией детях (включая детей с токсическими формами заболевания), что с помощью аппликаций препарата Интерген на область лимфоглоточного кольца, являющегося входными воротами инфекции, удавалось очень быстро (в среднем, в течение 36 часов) снять болевой и интоксикационный симптомы, что коррелировало с улучшением общего состояния больных. Продолжительность температурной реакции при этом снижалась в 2 раза. Лечебный эффект при дифтерии был обусловлен тем, что Интерген оказывал местное стимулирующее воздействие на иммунокомпетентные клетки [14].

Следует отметить, что профилактическое и лечебное действие IFN и других цитокинов значительно более сильно проявляется при их использовании в составе разрабатываемых нами препаратов пролонгированного МРД в отличие от других препаратов цитокинов [13].

Препараты цитокинов пролонгированного МРД отличаются от других препаратов на основе цитокинов тем, что они позволяют IFN и другим цитокинам максимально проявить свое иммуностимулирующее действие. Это происходит благодаря особенностям состава этих препаратов, обеспечивающего пролонгированное высвобождение и действие цитокинов, а также способу их использования - в области поверхности слизистых оболочек и кожи, в которых содержится большое количество иммунокомпетентных клеток. При нанесении на слизистые оболочки легко достигается контакт цитокинов с отростками дендритных клеток и эпителиальными клетками. При аппликации на кожу вещества основы препаратов способствуют проникновению IFN через слои кератинизации к отросткам дендритных клеток и к эпителию. Возможно, что именно контакт с этими клетками и обеспечивает высокий противовирусный эффект разрабатываемых препаратов. Кроме этого, препараты цитокинов пролонгированного МРД отличаются от других цитокин-содержащих препаратов тем, что они содержат цитокины в небольших дозах, что является достаточным для стимуляции иммунитета при использовании такого типа препаратов, при этом они практически лишены побочных эффектов.

Нами было показано, что цитокины наиболее эффективно оказывают свое воздействие на иммунитет именно с поверхности кожи и слизистых оболочек, что в десятки раз превосходит их действие при введении путем инъекций [4]. При этом, в частности, отмечается выраженная активация ЕК, которые способны уничтожить множество клеток, несущих чужеродную генетическую информацию, в том числе и клетки, инфицированные вирусами.

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!


Начата подписка на 2019 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2019 Цитокины и Воспаление