Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2018 год
1-4 номера

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2008, № 1

Подписаться на 2019 год

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 1'2008

ВАКЦИНЫ ПРОТИВ АТЕРОСКЛЕРОЗА: СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫИ ПЕРСПЕКТИВЫ ЕЕ РАЗВИТИЯ

В.А. Козлов, М.И. Душкин, Е.И. Верещагин

Обобщены экспериментальные данные последних 10 лет о применении иммуномодулирующих подходов в лечении атеросклероза. Рассмотрены данные о белках-мишенях антиатерогенных вакцин. Оральное или интраназальное введение белка теплового шока (HSP) и других инфекционных агентов приводит к торможению развития атеросклероза и ассоциируется с изменением баланса про- и противовоспалительных цитокинов и снижением уровня антител к HSP. Значительное снижение развития атеросклеротических бляшек вызывает иммунизация животных окисленными липопротеинами низкой плотности или пептидами модифицированного апопротеина В. Вакцина против белка, переносящего эфиры холестерина, препятствует развитию дислипопротеинемии и атеросклероза у кроликов. Обсуждаются данные об антиатерогенном действии вакцин к цитокинам и факторам ангиогенеза. Создание комбинированной вакцины против атеросклероза является новым перспективным подходом лечения сердечно-сосудистых заболеваний. (Цитокины и воспаление. 2008. Т. 7, № 1. С. 8-14.)

Сердечно-сосудистые заболевания, вызванные развитием атеросклероза, являются главной причиной смертности в экономически развитых странах мира и России [34]. Национальный институт здоровья США выделяет до 5 миллиардов долларов в год на создание новых лекарств против атеросклероза. Однако, по последним прогнозам, опубликованным Американской ассоциацией сердца, смертность от последствий атеросклероза к 2020 г. увеличится еще на 20?%, несмотря на широкое применение гипо-липидемических, антиатерогенных препаратов и средств профилактики гипертонии. Хотя новые лекарства, снижающие уровень холестерина в крови, замедляют темпы роста атеросклеротических бляшек, современная медицина пока не имеет эффективной терапии или химической профилактики атеросклероза.

С позиций патофизиологии атеросклероз рассматривается как разновидность хронического воспаления в сосудистой ткани, на разных стадиях которого происходит активация клеток иммунной системы [19, 52]. Приводимые нами данные свидетельствуют о том, что, хотя активация врожденного иммунного ответа может индуцировать сосудистое воспаление, избирательная активация иммунных функций В-лимфоцитов и регуляторных Т-лимфоцитов, напротив, может ингибировать развитие атеросклероза и воспаления в сосудах. За последние 10 лет появились внушающие оптимизм экспериментальные данные об иммунологических подходах к лечению и профилактике этого заболевания.

Особенности иммунного ответапри развитии атеросклероза

Развитие атеросклероза в сосудах сопровождается изменениями врожденного и адаптивного иммунного ответа, характерного для многих других форм воспаления. Однако эти изменения имеют свои особенности. Быстрый врожденный иммунный ответ, вызывающий острое воспаление, развивается в ответ на инвазию микроорганизмов или появление модифицированных эндогенных антигенов. Он обусловлен взаимодействием рецепторов макрофагов и дендритных клеток с патогенными молекулами различной структуры, включая белки, углеводы, липиды и нуклеиновые кислоты. При развитии атеросклероза важную роль в индукции врожденного иммунного ответа играют скэвенджер-рецепторы (SR) и Toll-подобные рецепторы (TLR) макрофагов. Специфичный иммунный ответ развивается в течение нескольких дней или недель. Он сопровождается реорганизацией иммунобластов, появлением связывающих антигены рецепторов на Т- и В-лимфоцитах и продукцией иммуноглобулинов. Иммунизация или использование иммуносупрессивных соединений направлено, в основном, на изменение адаптивного иммунного ответа, хотя может влиять и на элементы врожденного ответа, например, на активность TLR. Развитие атеросклероза в сосудистой стенке имеет признаки аутоиммунного процесса. Основными антигенами в развитии иммунного ответа выступают модифицированные липопротеины низкой плотности (ЛНП), которые накапливаются ЛНП крови в субэндотелиальном пространстве сосудов [35, 45, 46, 52, 53]. Модификация ЛНП включает частичную ферментативную деградацию их компонентов, окисление, агрегацию, взаимодействие с полисахаридными молекулами внеклеточного матрикса. Модифицированные ЛНП активируют экспрессию генов хемокинов и молекул адгезии лимфоцитов, которые провоцируют активацию и проникновение иммунных клеток в сосудистую стенку [3]. В свою очередь, активация и дифференцировка моноцитов в макрофаги сопровождается усилением экспрессии SR, которые связывают модифицированные ЛНП и апоптотические клетки и участвуют не только в их деградации, но и в презентации антигенов и активации адаптивного иммунного ответа [28]. Окисленные ЛНП могут также индуцировать экспрессию TLR в клетках атеросклеротических бляшек человека и мышей [14, 51, 55]. Помимо белковых и липидных антигенов модифицированных ЛНП, в атеросклеротических бляшках человека серологическими методами обнаружены Chlamydia pneumonie [48], цитомегаловирусы, белки теплового шока (HSP) микобактериального и хламидийного происхождения [52], а также HSP-60 человека [38]. При этом HSP-60 человека проявляли высокую гомологию (около 70?%) с бактериальными HSP. Бактериальные липополисахариды и HSP являются классическими лигандами и активаторами TLR макрофагов и усиливают воспалительный ответ путем индукции NF?B-зависимых путей в иммунных клетках. Исследования, в которых мышей, дефицитных по ЛНП рецептору (ЛНПР-/-) [6], и нормохолестеринемичных кроликов [54] иммунизировали бактериальными HSP-65, показали, что эти белки являются индукторами атеросклеротического процесса. Подобное индуцирующее действие на развитие атеросклероза оказывает иммунизация БЦЖ, которая у кроликов зывает появление антител к микобактериальному HSP-65 [29], а у мышей-нокаутов по аполипротеину Е (апо Е-/-) -развитие Th2-ответа, сопровождающегося кальцификацией бляшек [44]. Презентация антигенов окисленных ЛНП и HSP в сформированной атеросклеротической бляшке происходит при связывании их с SR макрофагов и дендритных клеток и осуществляется через MHC-белки II класса при взаимодействии с антиген-специфическими CD4?+?-Т-клетками [47]. Далее происходит активация адаптивного иммунного ответа, включая клональную пролиферацию Т-клеток, продукцию цитокинов и иммуноглобулинов. Th1-клетки секретируют интерферон ? и TNF?, которые, в свою очередь, активируют макрофаги и индуцируют воспаление. Th2-клетки продуцируют IL-4, IL-5 и IL-10, которые принимают участие в продукции антител, развитии аллергических реакций и оказывают противоспалительное действие. Данные, полученные при анализе экспрессии цитокинов в атеросклеротической бляшке, свидетельствуют о доминировании Th1-клеток [20, 50], которые обычно ассоциируются с развитием органоспецифических аутоиммунных заболеваний. На ранних стадиях развития атеросклероза у апо Е-/- мышей IgG антитела к окисленным ЛНП представлены, главным образом, подтипом IgG2a, характерным для Th1-иммуного ответа, в то время как на поздних происходит экспрессия Th2-специфических IgG [57]. На экспериментальной модели развития атеросклероза у апо Е-/- мышей представлены результаты, проясняющие роль различных популяций иммунных клеток в атерогенезе (табл. 1). Обнаружено, что отсутствие функциональных Т- и В-клеток на 70?% редуцирует атеросклероз, а восстановление функциональных CD4?+?-T клеток способствует его развитию [57]. В последние годы стало известно, что CD4?+?-T клетки не ограничиваются делением на Th1- и Th2-популяции. Обнаружена регуляторная субпопуляция Т-клеток (Treg), которые экспрессируют CD25 и выполняют функцию ингибиторов активации других Т-клеток. Активация Тreg1-клеток сопровождается продукцией высокого уровня IL-10, который подавляет антиген-индуцируемую активацию CD4?+?-T клеток и проявляет антиатерогенный эффект [31]. Тreg- и Th3-клетки секретируют также трансформирующий фактор ? (TGF?), супрессирующий как Th1-тип иммунного ответа, так и провоспалительные функции макрофагов и сосудистых клеток. Отсутствие рецепторов к TGF?, вызванное нокаутом гена рецептора TGF?RII в CD4?+?-Т-клетках, приводит к быстрой индукции атеросклеротических повреждений в сосудах [41]. В развитие атеросклероза вовлечены также NK1.1?+?CD4?+??клетки, которые распознают липидные антигены, презентируемые MHC I-подобными молекулами CD1 на поверхности макрофагов в атеросклеротических бляшках. Активация NKT-клеток приводит к развитию раннего атеросклероза, что ассоциируется с активацией Th1- и Th2-иммунного ответа [49]. Что касается роли В-клеток в атерогенезе, то удаление селезенки сопровождается более агрессивным развитием атеро-склероза, в то время как восстановление пула В-клеток селезенки тормозит развитие заболевания [11]. Данные об участии иммунокомпетентных клеток в развитии атеросклероза суммированы в табл. 1. Анализ этих данных позволяет заключить, что некоторые звенья иммунного ответа в процессе развития атеросклероза выполняют защитную функцию, и использование вакцин с целью их стимуляции является перспективным подходом к лечению этого заболевания.

Использование лекарств,обладающих иммуносупрессорным действием

Иммуномодулирующая терапия включает два традиционных подхода: использование иммунодепрессивных лекарственных соединений и иммунизацию. Лекарственные препараты, обладающие иммуносупрессивным действием, можно разделить на 4 группы: 1) противовоспалительные кортико-стероиды, 2) цитостатики, такие как азатиоприн и циклофосфамид, 3) ингибиторы активации Т-клеток циклоспорин А и рапамицин, и 4) анти-атерогенные гиполипидемические препараты, обладающие противовоспалительным действием, такие как статины, агонисты ядерных гормональных рецепторов PPAR? и PPAR?, фибраты и производные тиазолидиндиона. Показано, что кортикостероиды ингибируют развитие атеросклероза у кроликов с генетическим дефектом ЛНПР [30]. Цитостатики, а также циклоспорин А и рапамицин тормозят развитие артериосклероза только в моделях сосудистой трансплантации [8, 23]. Побочные эффекты этих препаратов, такие как цитотоксичность в отношении сосудистых клеток, развитие дислипопротеинемии, гипертензии и диабета, значительно ограничивают перспективу их использования в лечении атероскле-роза. Ингибиторы синтеза мевалоновой кислоты статины широко используются в лечении атероскле-роза и, как известно, их терапевтический эффект реализуется не только путем ингибирования синтеза холестерина, но и путем развития дефицита геранила и фарнезила, участвующих в прениляции малых G-белков Ras. Как известно, прениляция малых G?белков необходима для передачи внутриклеточных сигналов, вызванных воспалительными стимулами и факторами роста [1, 5]. Показано, что агонисты ядерных рецепторов PPAR-? и PPAR-?, используемые в клинической практике с целью коррекции гиперлипидемии и лечения диабета 2 типа, обладают антиатерогенным действием, выступая как репрессоры NF?В [2]. Хотя препараты 4-й группы имеют некоторые побочные эффекты, например, синдром отмены в случае использования статинов, в перспективе их антиатерогенный эффект может быть значительно усилен при использовании в комплексе с антиатерогенными вакцинами. Несмотря на определенный прогресс в медикаментозной терапии атеросклероза, это заболевание трудно поддается лечению, и статистические данные об увеличении его распространенности и увеличении смертности от его последствий диктуют необходимость поиска новых подходов к лечению этого мультифакториального заболевания. Одним из таких перспективных подходов является создание противоатерогенных вакцин.

Вакцины против аутоантигенов

Ключевые слова: атеросклероз, вакцины, иммунитет, воспаление, обмен липопротеинов.

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!


Начата подписка на 2019 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2019 Цитокины и Воспаление