Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2018 год
1-4 номера

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2008, № 2

Подписаться на 2019 год

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 2'2008

ЭНТЕРАЛЬНЫЕ ВАКЦИНЫ, ИНДУЦИРУЮЩИЕ РАЗВИТИЕ ТОЛЕРАНТНОСТИ К ВВОДИМОМУ АНТИГЕНУ

Е.И. Верещагин, О.М. Хощенко, М.И. Душкин

Обобщены экспериментальные дан-ные последних 10 лет о механизмах развития иммунологической толерантности, индукции толерогенных дендритных клеток и регуляторных Т-лимфоцитов, и маркерах ее развития. Рассмотрены данные об участии клеточных и гуморальных факторов в формировании толерантности к различным антигенам. Антиген-индуцированная энтеральная толерантность может быть повышена колониестимулирующим фактором, IL-4, IL-10, анти-IL-12 и анти-CD40, TGF?, субъединицей В холерного токсина, FLt-3 лигандом, продолжительным приемом антигена. Оральное и интраназальное введение антигена животным ингибирует развитие экспериментального аллергического энцефаломиелита, тиреоидита, миастении, артрита, диабета, астмы, атеросклероза, колита. Проводятся клинические исследования эффективности оральной толерантности при рассеянном склерозе, артрите, диабете I типа, аллергии. Позитивные результаты получены во II-й фазе клинических испытаний при артритах, рассеянном склерозе и диабете. (Цитокины и воспаление. 2008. Т. 7, № 2. С. 3-8.)

Ключевые слова: энтеральная толерантность, вакцины, иммунитет, аутоиммунные заболевания.

Современные направления в аллергологии, трансплантологии и терапии аутоиммунных заболеваний включают использование цитокинотерапии, блокаторов молекул костимуляции (антитела к B7 или лигандам CD40), полипептидов антигенов гистосовместимости, а также способов инактивации или делеции антиген-реактивных клеток. С этой целью рекомендуется пересадка донорского костного мозга или генотерапия. Одним из наиболее перспективных подходов к лечению этих заболеваний является индукция иммунологической толерантности к определенным антигенам [23]. Известно, что оральное или интраназальное введение антигенов реализуется через активацию лимфоидной ткани слизистой и вызывает толерантность к антигену. Введение таких вакцин в низких дозах приводит к стимуляции пула регуляторных Т-лимфоцитов (Treg), синтезирующих противовоспалительные цитокины, и к развитию толерантности к антигену, в то время как высокие дозы вызывают отсутствие чувствительности к введенному антигену и делецию антиген-реактивных клеток. За последние 10 лет в литературе появились внушающие оптимизм экспериментальные данные об использовании комбинационных вакцин, вызывающих толерантность, при лечении таких заболеваний, как аутоиммунные энцефалиты, рассеянный склероз, диабет I типа, коллаген-индуцированный артрит, болезнь Альцгеймера и атеросклероз. В настоящем обзоре кратко проанализированы экспериментальные данные о некоторых механизмах и маркерах толерантности, подходах использования толерантных вакцин при аутоиммунных заболеваниях.

Клеточные и гуморальные факторы формирования энтеральной толерантности

Известно о существовании двух типов иммунологической толерантности: центральной и периферической. Механизм центральной толерант-ности реализуется через делецию лимфоцитов,реагирующих c собственными антигенами в лимфоидных органах, прежде чем лимфоциты освобождаются на периферию. Важным моментом в реализации центральной толерантности является контакт незрелых лимфоцитов с антигеном в тимусе или костном мозге. Еще более важно, что большая часть чужеродных белков и других антигенов, поступающих в организм, не участвует в формировании центральной толерантности. В основном, экзогенные антигены контактируют с лимфоцитами на поверхности слизистых оболочек. Экзогенные антигены, которые не экспрессируются в тимусе, попадая на слизистую носоглотки, бронхов и желудочно-кишечного тракта, могут не вызывать деструктивного иммунного ответа, а, напротив, приводить к развитию энтеральной толерантности. Таким образом, слизистые выполняют не только барьерную функцию, осуществляя газообмен и всасывание нутриентов и жидкостей, но также и формируют устойчивость к знакомым для организма антигенам. Классический деструктивный иммунный ответ вызывают патогенные для организма антигены, в то время как на непатогенные антигены и бактерии, которые находятся в симбиозе с хозяином, напротив, вызывают развитие толерантности. Недостаточность или отсут-ствие толерантности к таким антигенам приводит к развитию тяжелых патологий. К таким патологиям относятся развитие воспалительного процесса при целиакии в ответ на пищевой белок глютен, болезнь Крона, возникающая как реакция на естественную флору кишечника, аллергические заболевания дыхательных путей, вызванные пыльцой или пылью [33]. Интраназальное, энтеральное или аэрозольное введение антигена сопровождается его захватом и презентацией в различных лимфоидных компартментах. Использование прижизненной окраски Т-лимфоцитов CFSE красителем позволило оценить in vivo локальную пролиферацию Т-клеток в различных лимфоузлах [8, 16]. Антигены, введенные энтерально, презентировались Т-клетками преимущественно в мезентериальных лимфоузлах и пейеровых бляшках, антигены, введенные интраназально, - преимущественно в глубоких шейных лимфоузлах, а ингалированные антигены - в медиастинальных лимфоузлах. Повторное введение антигенов способно индуцировать регуляторные Т-лимфоциты (Тreg), но природа этих клеток отличается в зависимости от вида введения и формы антигена. Антигены, введенные энтерально, индуцировали популяцию CD4+-лимфоцитов, которые экспрессировали рецепторы, состоящие из ??-гетеродимеров [9], назоингаляционные антигены индуцировали СD8+-лимфоциты с рецепторами, состоящими из ??-гетеродимеров [31, 40, 47].

Лучше всего феномен толерантности изучен на моделях действия антигенов в иммунной системе кишечника грызунов. Низкие дозы антигена, главным образом, действуют через активацию Treg, в то время как высокие дозы антигена являются причиной апоптоза клеток слизистой и/или анергии антиген-специфичных Т-клеток [9]. Важная роль в формировании энтеральной толерантности отводится антиген-презентирующим клеткам, в частности, незрелым дендритным клеткам. Для этих клеток типична высокая экспрессия МНС II, а также низкая экспрессия костимуляторных молекул СD80, СD86 и СD40 [25]. Дендритные клетки захватывают антиген, и после процессинга протеолитическими ферментами связывают антиген молекулами MHC класса I или II. Причем презентация антигена дендритными клетками (поглощение антигена, его внутриклеточный захват и расщепление, с последующим транспортом) отличается от презентации другими антиген-презентирующими клетками, что подчеркивает уникальную роль незрелых дендритных клеток в индукции толерантности [15]. В регуляции этого процесса важную роль играют некоторые хемокины и их рецепторы. В частности, было показано, что мыши, дефицитные по хемокиновым рецепторам CCR7, не способны индуцировать толерантность к вдыхаемым антигенам вследствие ограниченной миграции дендритных клеток в регионарные лимфоузлы [21, 48].

В отсутствие воспаления незрелые дендритные клетки, захватывая антиген на слизистых, переносят информацию об антигене в региональные лимфоузлы, где осуществляется распознавание родственного антигена Т-лимфоцитами, что ведет к их пролиферации. В условиях отсутствия иммуностимуляции Т-клетки, индуцированные незрелыми дендритными клетками, будут подвергаться абортивной пролиферации, приводящей к разрушению этих клеток или к их дифференцировке в Тreg [15]. Treg-клетки составляют приблизительно 5-10 % периферических CD4+-клеток в неиммунизированных мышах и проявляют широкий спектр противоаутоиммунной активности [34]. Малые дозы антигена при повторных введениях вызывают появление Тreg-лимфоцитов, секретирующих противовоспалительные цитокины IL-4, IL-10 и TGF?. Два наиболее важных цитокина TGF? и IL?10, образуемые Тreg-клетками, играют роль в формировании энтеральной толерантности, регулируя два наиболее важных аспекта иммунного ответа, а именно ингибирование превращения антиген-презентирующих дендритных клеток в стимуляторы антиген-специфических эффекторных Т-лимфоцитов и ингибирование превращения нативных Т-клеток в Т-хелперы 1 или 2 типа [14].

Фенотипически Treg характеризуются экс-прессией антигена СD25+ - альфа-цепи рецептора IL-2 [2]. В тканях эти клетки идентифицируются по экспрессии транскрипционного фактора Foxp3 (Fork-head Box Protein 3), входящего в состав fork-head-семейства белковых транскрипционных факторов. Foxp3 белки являются важнейшим элементом в дифференциации и развитии CD4+CD25+-Treg. Foxp3+CD25+CD4+-регуляторные T-клетки, как известно, продуцируются в тимусе (натуральные Treg), но также могут дифференцироваться из периферических Foxp3-CD4+-предшественников (индуцированных или адаптивных Treg). При этом TGF? является плюрипотентным цитокином, который способен индуцировать экспрессию Foxp3 в нативных Т-лимфоцитах. Под действием TGF? как незрелые, так и зрелые дендритные клетки индуцируют дифференцировку антиген-специфических Foxp3+-Tregs из Foxp3--предшественников. Эндогенный TGF? стимулирует дендритные клетки мезентериальных лимфоузлов, которые способны активировать продукцию Foxp3+-Treg. В этом отношении селезеночные дендритные клетки в 100 раз активнее, чем другие антиген-презентирующие клетки. Для их активации требуется в 10 раз меньшая доза пептидного антигена. Показано, что дендритные клетки, индуцирующие Foxp3+-Tregs, в присутствии TGF? делятся до шести раз в течение шести дней и сохраняют свою активность, в частности, способность блокировать противоопухолевый иммунитет in vivo [49]. При этом эндогенный IL-2 и CD28, который повышает продукцию IL-2, выступают как дополнительные факторы в TGF?-индуцированной экспрессии Foxp3 [6]. Генетический дефицит Foxp3 или ?-цепи рецептора IL-2 у мышей сопровождается чрезвычайно низким уровнем тимических и периферических Treg в сочетании с высоким риском развития лимфо-пролиферативных и аутоиммунных заболеваний [11, 42].

В последние годы появились данные о важной роли гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) в индукции Т-клеточной толерантности. Было обнаружено, что G-CSF регулирует индукцию толерогенных дендритных клеток, которые поддерживают супрессивные функции Foxp3+CD25+CD4+-регуляторных T-клеток. В моделях аутоиммунных заболеваний на животных было продемонстрировано, что введение G-CSF оказывает выраженный лечебный эффект на развитие аутоиммунного энцефаломиелита, нефрита при красной волчанке, диабета и некоторых кишечных заболеваний [12, 37, 38].

В физиологических условиях толерантность Т-клеток поддерживается эстрогенами, которые в физиологических концентрациях выступают индукторами CD4+CD25+-Treg, отвечающими за толерантность к антигенам плода при беременности. В интраэпителиальном пространстве были обнаружены лимфоциты, имеющие высокое содержание цитоплазматических ?-рецепторов к эстрогенам, которые участвуют в повышении их супрессивной функции и индукции пролиферации [35, 44, 45].

Таким образом, Foxp3+CD4+CD25+-Treg играют важнейшую роль в индукции толерантности к аутоантигенам. Поэтому при ряде аутоиммунных заболеваний именно этот тип клеток стал главным объектом изучения. В частности, показано, что при тромбоцитопенической пурпуре в период обострения число CD4+CD25+-Т-клеток было достоверно снижено. Соответственно, уровень мРНК Foxp3 в периферических мононуклеарных клетках проявлял сильную корреляцию с уровнем тромбоцитов крови, а также с уровнем CD4+CD25+-клеток [39]. Корреляции между тяжестью заболевания и снижением Foxp3+CD4+CD25+-Treg наблюдаются также при рассеянном склерозе, диабете 1 типа и коллаген-индуцированном артрите [26]. Исходя из этих представлений многообещающей стратегией лечения аутоиммунных заболеваний представляется использование энтеральных вакцин и других иммунных походов в индукции толерогенных функ-ций дендритных клеток и Тreg-лимфоцитов.

Применение толерантных вакцин в эксперименте и клинике

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья

Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!


Начата подписка на 2019 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2019 Цитокины и Воспаление