Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2018 год
1-4 номера

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2017, № 1

Подписаться на 2019 год

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 1'2017

Про- и антивоспалительный фенотип клеток микроглии и астроглии при нейродегенерации

Н.А. Малиновская, О.В. Фролова, Ю.А. Панина, Э.Д. Гасымлы, Н.В. Писарева, С.В. Прокопенко, А.Б. Салмина

В обзоре литературы представлена информация о роли глиальных клеток (астроцитов и микроглии) в физиологических условиях и в патогенезе нейродегенеративных заболеваний головного мозга, ассоциированных с развитием нейровоспаления. Обсуждается роль астроцитов и микроглии как потенциальных мишеней для терапии неврологических и психических заболеваний (Цитокины и воспаление. 2016. Т. 16. № 1–2. С. 20–26).

Ключевые слова: астроцит, микроглия, нейродегенерация, нейровоспаление.

Несмотря на многочисленные успехи в понимании патогенеза неврологических болезней, мало известно о роли глиальных клеток при острой и хронической нейродегенерации, поскольку до настоящего времени в исследованиях доминировала нейроцентрическая гипотеза, что патогенез этих заболеваний связан с повреждением нейронов. Однако появляется все больше данных о роли глии в патогенезе нейродегенерации. Некоторые неврологические болезни (в частности, болезнь Альцгеймера) рассматриваются как «глиопатология», связанная непосредственно с дисфункцией глии, где нейродегенерацию можно рассматривать как вторичный процесс, а не первичный, как считалось ранее [53].

Основные функции и виды астроглии и микроглии

Астроциты, являясь основной популяцией глии, играют различные роли в центральной нервной системе (ЦНС). Микроглия менее распространена, однако, участвует в гомеостазе взрослого и развивающегося мозга (табл. 1). В норме и при патологии обнаружено несколько морфологических типов астроглии (табл. 2).

При повреждении включаются защитные механизмы — астроглиоз и микроглиоз [53]. Астроциты должны пройти процесс созревания, связанный с изменением синаптической физиологии и гомеостаза глутамата [58]. Различают несколько степеней астроглиоза: при легкой и умеренной степени отмечаются гипертрофия тела, появление отростков, выработка транскрипционных регуляторов и индукторов воспаления (ростовые факторы, цитокины, глутатион), изменение экспрессии транспортеров. Реактивный астроглиоз тяжелой степени с формированием рубцов отличается более интенсивной гипертрофией тела, реорганизацией цитоархитектоники, значительным увеличением числа вовлеченных клеток с их массивной пролиферацией, увеличением числа связей с формированием астроцит-астроцитарной сети, усиленной выработкой транскрипционных регуляторов и индукторов воспаления, молекул ремоделирования тканей и защиты от окислительного стресса [45].

В головном мозге в физиологических условиях находятся такие фагоциты, как «покоящаяся» микроглия, перициты, периваскулярные макрофаги, небольшое количество «патрулирующих» макрофагов. «Покоящаяся» микроглия (с минимальным высвобождением хемокинов и цитокинов и низкой экспрессией антигенов на клеточной поверхности) участвует в гомеостазе, исправлении поврежденных клеток, но не фагоцитирует [23]. В норме обнаружено несколько морфологических типов микроглии, при нейродегенерации также описаны новые фенотипы, которые, как считают, зависят от сигналов микроокружения (см. табл. 2).

Реактивный микроглиоз характеризуется усилением пролиферации, рекрутингом микроглии и ее активацией, увеличением числа отростков и связей с другими клетками. При активации микроглии выделяют два основных фенотипа: М1 и М2. Классический M1 (деструктивный, провоспалительный) фенотип оказывает сильный провоспалительный ответ, отличается выраженной антиген-презентирующей способностью, усиленным синтезом провоспалительных цитокинов, АФК и оксида азота. Основная функция М1 микроглии — уничтожение микроорганизмов и опухолевых клеток. Альтернативный M2 (протективный, антивоспалительный) фенотип участвует в более «тонких» процессах — активации ангиогенеза, ремоделирования тканей и их репарации, очистке от клеточного детрита, чаще всего оказывает противовоспалительный эффект за счет продукции противовоспалительных цитокинов (интерлейкинов 3, 4, 10), трансформирующего ростового фактора b, глюкокортикостероидов. Интересно, что эффекты при преобладании М2 фенотипа могут быть не только «полезными», но и «вредными», способствуя, к примеру, хронизации процесса [15, 31, 32, 40, 49]. Некоторые авторы выделяют несколько подтипов М2 фенотипа: M2a для восстановления тканей и фагоцитоза, M2b для рекрутинга регуляторных Т-клеток, M2c с противовоспалительным эффектом [46].

Другие авторы выделяют «хорошую» и «плохую» микроглию. «Хорошая» микроглия имеет разветвленное строение, хорошо фагоцитирует, продуцирует интерлейкины 1b, -6, TNFα, TGFβ, оксид азота, но не приводит к развитию нейровоспаления, экспрессирует на своей поверхности CD45 и Cx3cr1. «Плохая» микроглия, напротив, имеет яйцеобразную форму, плохо фагоцитирует, способствует развитию нейровоспаления, экспрессирует Cx3cr1, CD40L, S100B, Cdk5/p25 [56].

Дисфункция астроглии и микроглии при острой нейродегенерации

Известно, что общим механизмом патогенеза многих неврологических болезней является активация микро- и астроглии, однако региональная специфичность активации глии связана не только с локализацией непосредственного приложения повреждающего агента, но и их вида (экзогенные или эндогенные агенты) и от особенностей их приложения [5]. Активированная глия (как микроглия, так и астроглия) играет ключевую роль в патогенезе нейровоспаления и нейродегенерации, оказывая как деструктивные (цитотоксические молекулы повреждают собственные нейроны, вызывая их гибель и развитие нейродегенерации), так и протективные эффекты (те же цитотоксические молекулы убивают болезнетворные микроорганизмы, мутировавшие или инфицированные вирусом нейроны) для организма, в зависимости от преобладания ростовых/нейротрофических факторов, хемокинов, провоспалительных/противовоспалительных цитокинов и нейрогенных транскрипционных факторов. Баланс между этими механизмами и определяет дальнейшую судьбу нейронов при заболеваниях нервной системы [25].

При острой нейродегенерации на примере ишемии головного мозга выживание нейронов тесно связано с функционированием астроцитов, что связано с активацией их некоторых сигнальных путей (например, с mTOR киназой — протеинкиназой серин-треониновой специфичности, с киназой 1 типа (S6K1) рибосомального белка S6, микроРНК семейств miR-181, miR-29 и miR-146a), продукцией защитных и нейротрофических факторов (MANF, NGF, CNTF, GDNF), нейропротектора глутатиона [16, 20, 29, 43]. Однако сверхактивация астроцитов при ишемии может оказывать выраженное деструктивное действие на нейроны за счет потери метаболической поддержки со стороны астроцитов, дисфункции митохондрий, энергодефицита, нарушения ионного гомеостаза, глутаматной эксайтотоксичности, индукции окислительного стресса и нейровоспаления (кооперативный эффект с микроглией), запуска сигнальных каскадов клеточной смерти, дисфункции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) при потере эндотелиальных плотных контактов, реверсии глутаматных транспортеров и потери антиоксиданта глутатиона [16, 30, 36]. Появление новых астроцит-астроцитарных контактов при астроглиозе, с одной стороны, способствует распространению повреждения и уязвимости нейронов, с другой стороны, некоторые авторы предполагают их протективную роль [16]. Среди нарушений при ишемии головного мозга можно отметить снижение числа пролиферирующих астроцитов в зоне ишемической «полутени», несмотря на сохранность дифференцированных астроцитов, дисфункцию астроцитов (использование запасов собственного гликогена, переход на анаэробный гликолиз), что приводит к лактат-ацидозу и дальнейшему повреждению астроцитов и нейронов [4, 38, 47].

Активация микроглии при ишемии головного мозга оказывает в основном деструктивный эффект за счет продукции АФК, провоспалительных цитокинов, активации матриксной металлопротеиназы, однако зависит и от вида ишемии головного мозга: при глобальной ишемии у крыс отмечается выраженный провоспалительный ответ и активация М1 микроглии, при фокальной ишемии в основном показана активация М1 фенотипа микроглии, однако на ранних этапах повреждения активация М2 фенотипа действует как защитный механизм [17, 26, 51]. М2 микроглия убирает излишки токсинов и глутамата, фагоцитирует мигрирующие нейтрофилы, препятствует вторжению нейтрофилов в очаг повреждения (за счет TNFα), необходима для регенерации тканей в пост-ишемической фазе [15, 17, 23].

При диабетической гипергликемии, кроме ишемических повреждений, наблюдается гипергликемическое повреждение нейронов и астроцитов, связанное с потерей контактов астроцитов с эндотеолиоцитами и поломкой их функции трофической/метаболической поддержки для нейронов [18].

В патогенезе мигрени с аурой астроциты участвуют в корковой распространяющейся гипервозбудимости-депрессии за счет нарушения регуляции гомеостаза ионов и глутамата [36].

При эпилептогенезе астроциты участвуют в индукции воспаления, дизрегуляции гомеостаза глутамата и ионов, дисфункции постнатального синаптогенеза [36, 27]. Патологические изменения при эпилепсии включают деструкцию астроцитарной сети, глубокую астроглиальную реакцию, модуляцию проницаемости микрососудов ГЭБ [42].

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!


Начата подписка на 2019 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2019 Цитокины и Воспаление