Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2018 год
1-4 номера

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2017, № 4

Подписаться на 2019 год

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 4'2017

Тромбоциты и нейровоспаление. Часть 1:Тромбоциты как регуляторы нейровоспаления и нейрорепарации

Н.Б. Серебряная, С.Н. Шанин, Е.Е. Фомичева, П.П. Якуцени

Тромбоциты — первые клетки, которые попадают в места повреждения сосудов и активируются при распознавании компонентов поврежденных тканевых структур. Повреждение эндотелия гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) является важным этапом развития нейродегенеративных и нейровоспалительных заболеваний. В центральной нервной системе (ЦНС) тромбоциты непосредственно распознают повреждение нейронов и клеток глии, приобретая активированный фенотип, и вызывают поэтапную активацию иммунного ответа. Специфичными активаторами тромбоцитов в ЦНС являются липидные компоненты мембран нейронов и астроцитов, контакт с которыми приводит к дегрануляции и выпуску провоспалительных факторов (серотонин, хемокин PF4 и IL-1β), модулируя активность клеток иммунной системы. Тромбоциты проявляют активность в ЦНС и при функционально полноценном ГЭБ, так как вовлечены в регулирование процессов регенерации нервных, стволовых нервных клеток и клеток-предшественников олигодендроцитов. Важным нейротрофическим фактором являются микрочастицы, образующиеся при активации тромбоцитов, которые способствуют как росту, так и дифференцировке нервных стволовых клеток. Нейровоспаление, которое ранее расценивали как отягчающее обстоятельство, сейчас определяют как необходимый этап при репарации ЦНС. Тромбоциты, активированные в участках демиелинизации, секретируют хемокины и ростовые факторы, которые привлекают моноциты/макрофаги и модулируют их активность, усиливая фагоцитоз миелинового дебриса и способствуя дифференцировке предшественников олигодендроцитов. Таким образом, тромбоциты могут влиять на привлечение, экстравазацию и активность макрофагов/микроглии, и косвенно связывают нейровоспаление с репарацией ЦНС. Участие тромбоцитов в инициации и регуляции нейровоспаления, активации нейрореперации делает их важными участниками патогенеза различных неврологических заболеваний. (Цитокины и воспаление. 2017. Т. 16. № 4. С. 5–12).

Ключевые слова: тромбоциты, нейровоспаление, нейрорепарация.

* Продолжение — в следующих номерах.

Нейровоспаление является одной из «горячих точек» в изучении механизмов патологии центральной нервной системы (ЦНС), так как является неотъемлемой чертой патогенеза нейродегенеративных заболеваний, черепномозговой травмы, инсульта. Хотя воспалительный ответ — универсальная реакция ткани в ответ на инфекцию, повреждение или метаболический стресс, нейровоспаление все еще воспринимается как особое явление, поскольку развивается в ЦНС, являющейся тканью, лежащей за гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ), в которой иммунный надзор осуществляется резидентными иммунными клетками (микроглии), а не циркулирующими в системе кровь/лимфа иммунными клетками. Однако в последние годы представления об устройстве иммунного надзора в ЦНС основательно изменились, что связано с выявлением:

· дендритных клеток (ДК) в паренхиме мозга (на всех этапах развития мозга и во взрослом состоянии), количество которых, хотя и невелико, но резко возрастает при любом типе нейровоспаления [4];

· системы элиминации продуктов жизнедеятельности паренхиматозных клеток мозга по лимфатической системе в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ) [23];

· и, наконец, лимфатических сосудов твердых мозговых оболочек, куда из ЦСЖ попадают растворимые антигены и ДК, которые выносятся в глубокие цервикальные лимфоузлы [37].

На основании выявленных фактов сформулированы новые постулаты иммунного надзора в ЦНС, которые основаны на том, что в нормальных условиях циркулирующие ДК имеют доступ в паренхиму ЦНС. Основным местом для системной активации ЦНС-специфичных T-лимфоцитов являются глубокие цервикальные лимфоузлы, в которые попадают антигены и ДК из ЦНС, и, именно степень зрелости и активации ДК определяет эффекторные характеристики формирующихся здесь T-лимфоцитов. Далее сформированные клоны Т-лимфоцитов, специфичных к антигенам ЦНС, проникают в ЦСЖ через клетки сплетения сосудистой оболочки. В гомеостатических условиях Т-лимфоциты, специфичные к антигенам мозга, дифференцируются в регуляторные Т-лимфоциты (Тreg), а при тканевом повреждении в ЦНС формируются активированные зрелые ДК, которые направляют дифференцировку эффекторных Т-лимфоцитов до Th17/Th1, которые получают возможность входа в ЦНС и регуляции нейровоспаления [43].

В последние годы существенно изменились и представления о тромбоцитах, которые стали рассматриваться как клетки врожденного иммунитета. Показано, что тромбоциты способствуют воспалению и сотрудничают с иммунными клетками, регулируя инициацию, длительность и выраженность воспалительных и иммунных ответов. Вместе это создает новую интригующую связь между тромбоцитами и нейровоспалением [1, 2].

В последнее десятилетие стало очевидно, что тромбоцитам принадлежит ведущая роль в сопряжении тромбоза, воспаления и врожденных иммунных реакций [34]. Тромбоциты — первые клетки, которые попадают в места повреждения сосудов, распознают их и активируются при распознавании компонентов базальной мембраны. Активированные тромбоциты высвобождают многочисленные типы регуляторных молекул, которые могут действовать как на местном, так и на системном уровне. Секреция цитокинов и хемокинов тромбоцитами позволяет расценивать их активацию как неотъемлемый фактор воспаления.

Тромбоциты обладают рецепторами, которые позволяют устанавливать стабильное взаимодействие с иммунными и эндотелиальными клетками. Некоторыe рецепторы экспрессируются только на активированных тромбоцитах, например, P-селектин (CD62P), лиганд которого PSGL-1 экспрессируется на лейкоцитах. Другие представлены на мембране постоянно, например, GPIbα, который взаимодействует с β2 цепью интегрина Mac 1 (CD11b/CD18; интегрин αMβ2) на нейтрофилах [25, 58]. Огромный регуляторный потенциал тромбоцитов проявляется как в сосудистом русле, так и в окружающих тканях, но именно их взаимодействие с эндотелием носит наиболее тесный и многогранный характер.

Тромбоциты и гематоэнцефалический барьер

Эндотелиальные клетки формируют барьер, необходимый для поддержания водного и белкового баланса между внутрисосудистым и внесосудистым отделами. Эндотелиальный барьер в ЦНС создает более высокий уровень защиты мозга, чем тот, что существует в других тканях. ГЭБ в основном непроницаем для воды, ионов, белков плазмы крови, провоспалительных цитокинов, клеток иммунной системы и различных ксенобиотиков. Поскольку мозг расположен в полости с неизменяемым объемом (череп), нарушение эндотелиального барьера и увеличение фильтрации жидкости в значительно большей степени увеличивает интерстициальное давление, что может привести к сдавлению кровеносных сосудов, ограничению кровотока и нарушению функции мозга [51].

Основные структурные компоненты ЦНС (нейроны, астроглия, микроглия и олигодендроциты) функционально объединены с сосудистыми эндотелиальными клетками в так называемые «нейро-васкулярные единицы», и повреждение ГЭБ является признаком многих нейродегенеративных и нейровоспалительных заболеваний [2, 41]. При повреждении ГЭБ клетки макрофагальной природы, которые резидентно присутствуют в мозге (перициты, микроглия), оказываются в измененной, «неиммунопривилегированной» среде и изменяют паттерн традиционного поведения на провоспалительный. Воспалительный ответ, связанный c первоначальным повреждением, значительно усиливается, когда ГЭБ теряет свою способность препятствовать входу лейкоцитов и медиаторов в ткань мозга.

Повреждение эндотелия и развитие дисфункции ГЭБ связывают не только с такими явно воспалительными заболеваниями ЦНС как рассеянный склероз (РС), но и с такими, косвенно связанными с воспалением состояниями, как болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, эпилепсия и большое депрессивное расстройство и даже возрастное снижение когнитивной функции [49]. Последнее, как считают, главным образом — сосудистое заболевание, о чем свидетельствует тот факт, что предшественником снижения когнитивной функции является повреждение капилляров сетчатки глаза [33]. Имеются свидетельства взаимосвязи состояния тромбоцитов с развитием послеоперационных когнитивных нарушений [39].

Тромбоциты — основные регуляторы проницаемости сосудистой стенки, любая тромбоцитопения (независимо от ее генеза), приводит к повышению проницаемости неповрежденных, не вовлеченных в воспаление микрососудов. При нормализации количества тромбоцитов нарушенная проницаемость полностью восстанавливается [27]. Нормализация проницаемости сосудистой стенки может быть обеспечена даже растворимыми факторами, высвобождаемыми тромбоцитами [15]. Такими свойствами обладают кондиционная среда тромбоцитов и такие медиаторы как сфингозин-1-фосфат (S1P), серотонин, ангиопоэтин-1 и адениновые нуклеотиды [47, 51, 53, 57]. В последние годы много внимания уделяется регуляции эндотелиального барьера сфинголипидным медиатором S1P, который постоянно секретируется эритроцитами и тромбоцитами. В циркуляции S1P связывается с рецептором на поверхности эндотелиальных клеток, активируя Rac1, что обеспечивает поддержание барьерной функции эндотелия [6]. У мышей, у которых в плазме крови отсутствует S1P, проницаемость сосудистой стенки для белков повышается, что приводит к отеку легких, который быстро купируется при введении экзогенного S1P [9].

Распознавание липидов мозга тромбоцитами

Исследование взаимодействия тромбоцитов с компонентами клеток ЦНС позволило выявить новую роль тромбоцитов в активации клеток иммунной системы и патогенезе нейровоспалительных заболеваний. Мембраны нейронов иглиальных клеток характеризуются высоким содержанием сложных гликолипидов ганглиозидов (~6 %). Ганглиозиды содержат один или несколько остатковсиаловой кислоты, которые придают им отрицательный заряд. Впервые ганглиозиды были обнаружены в ганглиях, что и определило их название. Сиалированные ганглиозиды на астроцитах и нейронах важны для формирования внеклеточного матрикса и структуры миелиновой оболочки, а также для дифференцировки нейронов [13]. Наиболее богато ганглиозидами GM1, GT1b, GD3 и GQ серое вещество мозга, где ганглиозиды объединены в твердые структуры липидных плотов астроцитов и нейронов. В других тканях организма их содержание минимально [31].

Показано, что попадание в циркуляцию липидных плотов, выделенных из клеток ЦНС, приводит к мощной активации тромбоцитов, индуцирует их дегрануляцию и выпуск серотонина, что может вызвать опасный для жизни ответ, сходный с анафилаксией [55]. Сиалированные ганглиозиды специфично распознаются тромбоцитами, и в этом распознавании центральная роль принадлежит рецептору P-селектину (CD62P), который связывает специфичные для ганглиозидов гликоэпитопы. Вероятно, P-селектин — только один из рецепторов, которые способны распознавать сиалированные ганглиозиды. Авторы предполагают, что на молекулярном уровне ганглиозиды в твердых структурах липидных плотов создают множественные точки связывания с несколькими рецепторами на поверхности тромбоцитов, известных как «гликосинапсы» [58].

Распознавание липидных плотов тромбоцитами приводит к их дегрануляции и выпуску провоспалительных факторов, таких как серотонин, хемокин CXCL4/PF4 и цитокин IL-1, что обеспечивает привлечение и активацию иммунных клеток. Кроме того, тромбоцитарный хемокин PF4, IL-1β и серотонин выполняют провоспалительную роль, активируя и врожденные, и адаптивные иммунные клетки. То есть мозговые липидные плоты обеспечивают «сигналы опасности» для иммунной системы, создаваемые тромбоцитами. Агенты, которые препятствуют взаимодействию плотов с тромбоцитами, существенно влияют на выраженность воспаления в ЦНС [25].

Таким образом, тромбоциты, которые во время нейровоспаления поступают в паренхиму центральной нервной системы, непосредственно распознают повреждение нейронов, приобретают активированный фенотип и секретируют провоспалительные факторы, вызывая поэтапную активацию иммунного ответа.

Липидные модуляторы тромбоцитов в регуляции нейровоспаления

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья

Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!


Начата подписка на 2019 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2019 Цитокины и Воспаление