Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2018 год
1-4 номера

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2017, № 4

Подписаться на 2019 год

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 4'2017

Полиморфизм генов Toll-подобных рецепторов при гемобластозах

Е.Л. Назарова, В.И. Шардаков

В качестве одной из причин развития большинства гемобластозов указывается наличие у них дисфункции со стороны иммунной системы. Увеличение риска возникновения злокачественных заболеваний гемопоэтической системы частично может быть связано с мутациями полиморфных генов, которые вовлечены в реализацию противоопухолевого иммунного ответа. В обзоре представлены обобщенные данные, касающиеся исследований полиморфизма генов Toll-подобных рецепторов (TLR) при различных типах гемобластозов. Учитывая противоречивость результатов проведенных ранее исследований вариабельности данных генов, а также благоприятные исходы клинических испытаний с использованием TLR в качестве мишеней таргетной терапии, представляется важным и перспективным дальнейшее изучение мутационного статуса генов иммунного ответа. (Цитокины и воспаление. 2017. Т. 16. № 4. С. 13–20).

Ключевые слова: гемобластозы, Toll-подобные рецепторы, полиморфизм генов.

Механизмы эволюционного развития иммунитета включают в себя его врожденные и приобретенные формы, сутью которых является распознавание и дискриминация «своего» и «чужого» генетического материала, а также последующая элиминация патогенного начала. В становлении врожденного иммунитета важную роль играет система детекции (рекогниция, распознавание) чужеродных молекул и их носителей. Значимым достижением последних двух десятилетий являются новые сведения о природе и характере взаимодействия группы рецепторов, известных как Toll-подобные (Toll-like receptors (TLR)), с патоген-ассоциированными молекулярными паттернами. Данные рецепторы представлены у человека как на поверхности (TLR2, TLR4, TLR5, TLR6), так и в вакуолярном аппарате (TLR2, TLR7, TLR8, TLR9) клеток, имеющих отношение к защитным реакциям организма и экспрессирующих эти рецепторы в различных сочетаниях [2]. В настоящее время известно о наличии у человека десяти изоформ TLR. Для большинства из них установлены лиганды, а также молекулярные компоненты путей сигнальной трансдукции, приводящие к активации факторов транскрипции, которые ответственны за регуляцию определенного набора генов иммунного ответа [2, 43]. Впервые TLR были описаны как рецепторы, распознающие консервативные молекулярные структуры различных классов патогенов, в том числе грамположительные и грамотрицательные бактерии, ДНК и РНК вирусов, грибов и простейших. В дальнейшем стало очевидно, что TLR могут связываться с множеством эндогенных лигандов, появление которых в организме человека свидетельствует о присутствии иной опасности (неинфекционной природы) [1, 22]. К ним, например, относятся протеины, образующиеся при повреждении клеток организма различного генеза. Распознавание лигандов рецепторами приводит к ряду событий, заключающихся в передаче в ядро сигнала TLR, сопровождающейся активацией рецепторов семейства интерлейкина IL-1 (IL-1R) и последующей активацией ядерного фактора-κB (nuclear factor (NF-κB)), обусловливающего транскрипцию провоспалительных генов [1, 43]. В связи с этим было высказано предположение, что именно активация NF-κB является ключевым фактором, обеспечивающим рост и прогрессирование злокачественных новообразований, поддерживаемых «воспалительным» микроокружением. Нарушение регуляции передачи сигналов TLR, связанное с полиморфизмом их генов, увеличивает риск развития злокачественных новообразований вследствие конститутивно активированного NF-κB [42, 47]. В последние годы накоплены экспериментальные и клинические данные, свидетельствующие о том, что система врожденного иммунитета формирует сигналы, инструктирующие систему приобретенного (адаптивного) иммунитета, и обеспечивает в целом реализацию эффективного (адекватного) протективного, в том числе, противоопухолевого, иммунного ответа [1, 2]. В настоящее время активно изучается роль TLR в развитии и прогрессировании опухолей различного происхождения [22]. Эти рецепторы вовлечены в процессы развития и стимуляции опухолеобразования посредством нескольких механизмов (табл. 1).

Члены семейства TLR экспрессируются как на неизмененных, так и на опухолевых клетках человека в различных органах и тканях [22, 26, 34]. Разнообразие сайтов экспрессии TLR свидетельствует о том, что данные рецепторы реализуют множество функций в сложном устройстве иммунной системы человека [22]. Иммунокомпетентные клетки имеют ограниченный срок жизни, поэтому способность к восполнению числа этих клеток является существенной. Недавние исследования показали, что TLR играют важную роль в гемопоэзе, и их активация смещает его в сторону преимущественного развития моноцитов и макрофагов [26]. Известно, что все лейкоциты, участвующие в реализации врожденного и адаптивного иммунных ответов, возникают из общего предшественника — гемопоэтической стволовой клетки (haematopoietic stem cell (HSC)). Клетки HSC способны к самовозобновлению, и за счет их непропорционального деления рождаются мультипотентные клетки-предшественники (multipotent progenitor cells (MPP)) с ограниченной пластичностью развития. MPP являются предшественниками коммитированных клеточных линий, известных как общие миелоидные предшественники (common myeloid progenitors (CMP)), из которых развиваются гранулоциты, макрофаги, мегакариоциты и эритроциты, а также общие лимфоидные предшественники (common lymphoid progenitors (CLP)) — родоначальники всех классов лимфоцитов (рисунок). До недавнего времени считалось, что развитие гемопоэтических клеток требует наличия только факторов роста. Однако последние данные свидетельствуют о важной роли TLR в дифференцировке предшественников гемопоэтических клеток [26]. Nagai Y. и др. обнаружили, что TLR и их ко-рецепторы, экспрессированные на HSC и на их потомках, особенно на CLP и предшественниках гранулоцитов/макрофагов (granulocyte/macrophage progenitors (GMP)) функционально активны [32]. Авторы нашли, что лиганд TLR4 – липополисахарид (lipopolysaccharide (LPS)) и лиганд TLR2 — cинтетический триацилированный липопротеин (Pam3CSK4) усиливали пролиферацию HSC и MPP in vitro и увеличивали число дифференцированных клеток-предшественников. Интересно, что GMP и CMP, обработанные LPS, в дальнейшем не нуждались в факторах роста для выживания и дифференцировки клеток. Следовательно, лиганды TLR могут инициировать выживание, пролиферацию и дифференцировку предшественников гемопоэтических клеток, что похоже на механизм, с помощью которого действуют эндогенные цитокины. Ожидается, что дальнейшие исследования должны расшифровать точный механизм этого явления [26].

Однонуклеотидные полиморфизмы (single nucleotide polymorphism (SNP)) в генах TLR приводят к аминокислотным заменам, нарушающим функцию кодируемого ими белка или его сплайсинг, изменяют структуру энхансерных последовательностей во время сплайсинга и стабильность мРНК. SNP нарушают процесс связывания факторов транскрипции, влияя на функционирование энхансерных или супрессорных элементов, а также на структуру инициирующих кодонов трансляции, что проявляется в ослаблении регуляции транскриптов «дикого» типа [22, 42]. В целом SNP в генах TLR ведут к дефекту связывания лиганда с рецептором, к снижению способности внутриклеточных рецепторов к трафику к мембране клетки, к изменению взаимодействия рецептора с адапторными белками или к нарушению димеризации рецепторов [22]. Так, SNP в эктодомене TLR, обогащенном повторами лейцина (leucine-rich repeats (LRR)), влияют на связывание рецептора с лигандами, а в трансмембранном домене — изменяют локализацию рецептора и его транспорт в клетке. SNP в цитоплазматическом домене приводят к нарушению привлечения адапторных белков, к димеризации рецепторов и их интернализации после связывания с лигандами [11, 14, 27, 45].

Взаимосвязь между различными SNP и возникновением опухолевых процессов, в том числе, гемобластозов, анализировалась в многочисленных исследованиях. Известно, что SNP в генах TLR2 (rs4696480, rs3804100) и TLR4 (rs4986790) ассоциированы с риском развития лимфом в целом, а SNP в генах TLR9 (Ser138Gly G-аллель) и TLR5 (Arg392Stop) связаны, хотя и незначительно, с риском возникновения отдельных их подтипов [36]. Важно отметить, что также обнаружена связь мутационного статуса генов TLR с различной эффективностью лечения больных гемобластозами [27, 36]. Так, при оценке эффективности аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) найдена ассоциация между высоким уровнем смертности от острой реакции трансплантат против хозяина (оРТПХ) и мутацией TLR4 (rs4986790), выявляемой у реципиентов ГСК. Это объяснялось тем, что рецепторный комплекс CD14-TLR4, как известно, связывает бактериальный LPS, тем самым активируя путь NF-kB через белок MyD88. При наличии мутаций в гене TLR4 нарушается регулировка транскрипции многих генов, опосредуемая NF-kB, которые необходимы для реализации полноценного иммунного ответа, что приводит к возникновению оРТПХ [35].

Цель обзора — оценка участия полиморфизмов генов, кодирующих TLR, в развитии и течении гемобластозов.

В табл. 2 представлены обощенные данные (2005–2016 гг.) ассоциативных связей мутационного статуса генов TLR и риска развития заболеваний системы крови в различных популяциях.

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!


Начата подписка на 2019 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2019 Цитокины и Воспаление