Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2016 год
1 номер 2 номер
3 номер 4 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2004, № 3

Подписаться на 2018 год

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 3'2004

ОСТЕОТРОПНЫЕ ЦИТОКИНЫ СЕМЕЙСТВА TNF И СОЗДАНИЕ НОВОГО ПОКОЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТЕОПОРОЗА

Г.Я. Шварц

Остеопороз (ОП) - системное заболевание скелета, характеризующееся снижением массы костной ткани в единице объема, повышением хрупкости костей и риска их переломов. Существующие лекарственные препараты для лечения ОП не в полной мере отвечают современным требованиям эффективности и безопасности. Это является основанием для проведения исследований по созданию нового их поколения на основе достижений молекулярной биологии, связанных с изучением процессов ремоделирования костной ткани, осуществляющихся при участиии кость-резорбирующих клеток - остеокластов (ОК) и кость-формирующих клеток - остобластов (ОБ), регуляция активности которых осуществляется как системными и местными гормонами, так и цитокинами. К числу важнейших сигнальных механизмов, контролирующих резорбцию кости в физиологических и патологических условиях, относятся открытые в последние годы остеопротегерин (ОПГ) - цитокин из семейства фактора некроза опухолей, а также его лиганд (ЛОПГ) и рецептор на ОК (RANK, рецептор-активатор ядерного фактора kB), активация которого стимулирует резорбирующую активность этих клеток кости. ОПГ является белковым "рецептором-ловушкой", который связывает ЛОПГ и предупреждает таким образом активирующее влияние последнего на RANK. Исходя из таких представлений, данный механизм регуляции резорбирующей активности ОК рассматривают как новую перспективную возможность создания на основе рекомбинантного ОПГ-лекарственного препарата для лечения ОП. Имеются первые доказательства клинической эффективности такого препарата. (Цитокины и воспаление. 2004. Т. 3, № 3. С. 3-9.)

Ключевые слова: обзор, остеопороз, остеопротегерин, RANK, RANKL.

Одним из последствий происходящих в настоящее время в мире демографических изменений является увеличение доли пожилых людей в популяции и, соответственно, закономерный рост заболеваемости характерными для старших возрастных групп болезнями, к числу которых относится остеопороз (ОП). ОП, являющийся наиболее частым вариантом метаболических остеопатий, представляет собой системное заболевание скелета и характеризуется прогрессирующим снижением массы кости в единице объема, нарушением микроархитектоники костной ткани, что приводит к повышению хрупкости костей и высокому риску их переломов.

Вопросы фармакотерапии продолжают оставаться важнейшим аспектом проблемы ОП в целом. В последние 25-30 лет для лечения ОП было предложено большое количество лекарственных средств различного механизма действия [1]. К их числу относятся препараты женских половых гормонов и близких к ним соединений (эстрогены, эстроген-гестагенные препараты, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, тиболон), кальцитонины, бисфосфонаты, активный метаболит витамина D и его аналоги, иприфлавон и некоторые другие. Указанные лекарственные средства относятся преимущественно к группе ингибиторов костной резорбции и их лечебный эффект проявляется, главным образом, в торможении повышенной при ОП костной резорбции и стабилизации массы кости [20]. Недостатками используемых в настоящее время антирезорбтивных средств является недостаточная эффективность, прекращение действия после остановки лечения, а также существенно ограниченное их применение (особенно эстрогенов и бисфосфонатов) и нередко наблюдаемые побочные эффекты.

Сказанное выше явилось основанием для проведения в последние годы ряда исследований, направленных на выяснение не известных ранее, главным образом, местных молекулярно-биологических механизмов, участвующих в костном ремоделировании, определение их роли в процессах резорбции и формирования кости, а также создание на основе полученных данных нового поколения антиостеопоретических препаратов, способных не только тормозить избыточную резорбцию, но и стимулировать костеообразование. Ниже представлены данные, касающиеся некоторых наиболее значимых результатов указанных исследований.

Известно, что состояние скелета в целом, определяющееся его начальным морфогенезом, а также ремоделированием костной ткани на протяжении жизни, зависит от скоординированной регуляции и активности кость-формирующих клеток - остеобластов (ОБ) и кость-резорбирующих клеток - остеокластов (ОК). Нарушение указанной регуляции может привести к тяжелым нарушениям состояния скелета, характеризующимся как снижением (например, ОП), так и повышением (например, остеопетроз) массы кости. Количество активных ОК определяется дифференцировкой и слиянием прекурсоров этих клеток, а также их гибелью за счет апоптоза. Повышение пула активных ОК, сопровождающееся повышением костной резорбции и снижением массы кости, наблюдается при ряде остеопатий, включая постменопаузальный ОП, болезнь Педжета, метастазы в кости и др. Известно значительное количество системных гормонов [паратиреоидный гормон, активный метаболит витамина D - 1,25(OH)2D3, кальцитонин, половые гормоны, гормон роста и др.], факторов роста и провоспалительных факторов (инсулиноподобные факторы роста, гранулоцитарно-макрофагальный фактор роста, факторы некроза опухолей a/b, IL-1b и др.), а также других цитокинов (IL-3 и др.), которые регулируют развитие, пролиферацию, дифференцировку ОК и ОБ, а также их функции. Недавно количество этих факторов увеличилось за счет открытия новых представителей семейства фактора некроза опухолей (tumor necrosis factor, TNF), представленных как лигандами, так и их рецепторами, которые играют решающую роль в образовании ОК и, по-видимому, являются наиболее активными из молекулярных медиаторов образования и действия многих других регуляторов процессов ремоделирования в кости.

Открытие новых членов семейства TNF позволяет по-новому оценить механизмы, участвующие во взаимодействии клеток остеобластической и остеокластической линий.

В 1997 г. в трех лабораториях независимо друг от друга был выделен белок, который, как оказалось, является основополагающим в биологии кости и может быть использован для фармакологической регуляции процессов ремоделирования. В частности, в 1997 г. Simonet и др. [22] выделили из клеток кишечника крысы белковую молекулу, которая по последовательности аминокислот была отнесена к суперсемейству TNF-рецепторов как новый член. Биологическая активность этого гликопротеина была изучена на трансгенных мышах, у которых повышение биосинтеза данного вещества сопровождалось повышением его концентрации в крови и развитием тяжелого остеопетроза в бедренной кости и позвонках на фоне значительного снижения количества ОК в условиях сохраняющегося без изменений количества макрофагальных клеток. При добавлении этого растворимого белка к ко-культуре гематопоэтических и стромальных клеток наблюдалось зависимое от дозы торможение образования ОК в ответ на действие всех известных стимуляторов остеокластогенеза - 1,25(ОН)2D3, ПТГ, ПГЕ2 и IL-11. Подкожное введение этого белка мышам "дикой" линии вызывало повышение массы кости. Что особенно важно, была установлена способность открытого вещества препятствовать потере костной массы у овариэктомированных крыс (модель эстрогендефицитного постменопаузального ОП). В связи с указанными защитными свойствами этот белок получил название "остеопротегерина" (protect bone) или ОПГ (OPG).

В это же время Tsuda и др. [25], исследовавшие возможности очистки белков, выделили гепарин-связывающий белок из среды, в которой культивировали фибробласты человека. Этой группой исследователей была установлена способность указанного белка тормозить образование ОК, в связи с чем он был назван "фактором, ингибирующим остеокластогенез" (osteoclastogenesis inhibitory factor, OCIF). Вскоре после этого была получена кДНК и установлена последовательность OCIF, которая оказалась идентичной последовательности ОПГ.

В том же году Tan и др. [24], осуществлявшие поиск данных, касающихся экспрессии белка tags, идентифицировали новый белок семейства TNF-рецепторов, названный ими TR-1 (TNF receptor-like molecule), который по строению и биологической активности (торможение образования ОК в ко-культуре, ингибирование резорбирующего действия ОК в органной культуре длинных костей плодов мышей и др.) был идентичен ОПГ. И наконец, Yun и др. [30] клонировали молекулу этого белка из фолликулярных дендритных клеток (follicular dendritic cell, FDC) линии FDC-1 и назвали данный пептид FDC receptor-1 (FDCR-1), строение которого также было идентично ОПГ.

По предложению T. Suda и согласно решению Президентского комитета Американского Общества по изучению костей и минерального обмена (American Society for Bone and Mineral Research, ASMBR), за данным веществом было закреплено название "Остеопротегерин" [5].

Проведенные в течение последних 5 лет исследования ОПГ позволили подробно охарактеризовать этот белок, изучить вопросы его образования, функции, механизмы участия в регуляции костного метаболизма и др. [3, 5, 12, 13, 15, 16, 23].

Открытие ОПГ значительно ускорило выделение и двух других белков, входящих в число важнейших сигнальных механизмов, контролирующих резорбцию кости в физиологических и патологических условиях. Один из них, получивший название лиганда ОПГ (ЛОПГ, RANKL), является ключевым фактором активации ОК. Другой, обозначаемый как RANK (receptor activator of NF-kB), представляет собой рецептор на ОК, активация которого после связывания с ЛОПГ стимулирует резорбирующую активность этих клеток. Суммируя приводящиеся ниже данные, можно кратко охарактеризовать современные представления о роли каждого из указанных трех белков (цитокинов) в костном ремоделировании.

ОПГ является "рецептором-ловушкой", который связывает ЛОПГ и предупреждает таким образом активирующее влияние последнего на RANK. Именно исходя из таких представлений, данный механизм регуляции резорбирующей активности ОК рассматривают как новую перспективную возможность для лечения заболеваний, сопровождающихся снижением костной массы и активной резорбцией, а также повышением риска переломов.

Как известно, большинство рецепторов для гормонов, факторов роста и цитокинов находятся на ОБ, а не на ОК, вне зависимости от того, оказывают ли эти системные и местные факторы премущественное влияние на процессы резорбции или формирования кости. Этот кажущийся парадокс в значительной степени объясняется координирующим оба процесса действием ОПГ, ЛОПГ и RANK.

Содержание | Следующая статья

Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!


Начата подписка на 2018 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2017 Цитокины и Воспаление