Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2018 год
1-4 номера

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2007, № 3

Подписаться на 2019 год

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 3'2007

НАДФН-ОКСИДАЗА НЕЙТРОФИЛОВ: АКТИВАЦИЯ И РЕГУЛЯЦИЯ

А.Н. Маянский

НАДФН-оксидаза нейтрофилов играет важную роль в фагоцитарных реакциях, защищая организм от патогенов и являясь одним из факторов, запускающих воспалительный ответ. Продукция супероксидного аниона и его производных совершается путем немитохондриальной активации многокомпонентного белкового комплекса, способного окислять восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФН) и передислоцировать электроны с НАДФН на молекулярный кислород. Этот процесс (респираторный взрыв) регулируется многими рецепторными и нерецепторными реакциями, которые завершаются конформационными изменениями компонентнов НАДФН-оксидазы и их готовностью вступать во взаимодействие друг с другом. Оксидантные реакции зависят от стимула и могут подвергаться деактивации или праймированию, т. е. негативному и позитивному кондиционированию. В обзоре обсуждаются ключевые элементы нейтрофильной НАДФН-оксидазы и механизмы ее регуляции. (Цитокины и воспаление. 2007. Т. 6, № 3. С. 3-13.)

Ключевые слова: нейтрофилы, НАДФH-оксидаза.

Поглощение кислорода (респираторный взрыв) при нейтрофильном фагоцитозе отмечено в 1930-х гг., но его функциональный смысл был осознан лишь спустя два десятилетия. Оказалось, что, утилизируя кислород, фагоциты решают чисто эффекторные задачи, нарабатывая комплекс молекул, атакующих объекты фагоцитоза и внеклеточные субстраты. Реакции сводятся к частичному восстановлению кислорода с образованием супероксидного аниона и его оксидантных производных, которые разряжаются на внутри- и внеклеточных мишенях, вызывая их гибель или повреждение [2].

Кроме явной (внешне заметной) стимуляции, нейтрофилы, как и другие клетки, подвергаются латентному раздражению, меняющему их чувствительность к вторичным стимулам [3]. Скрытая переадаптация проявляется в двух вариантах - ослаблении (деактивации) и усилении (праймировании) реакций. Элементы деактивации, которые неоднократно воспроизводились в опытах с глюкокортикоидами и нестероидными препаратами, используются как противовоспалительная терапия. Праймирование наблюдается при контакте нейтрофилов с цитокинами, бактериальными липополисахаридами и пр., при местном и системном воспалении - ожоговой болезни, остром респираторном дистресс-синдроме, сепсисе и др. [4]. Повышая эффекторный потенциал клеток, праймирование создает фон для поиска новых фагоцитарных стимуляторов.

НАДФН-оксидаза

Ключевые слова: нейтрофилы, НАДФH-оксидаза.

Оксидаза профессиональных фагоцитов принад-лежит к группе немитохондриальных энзимов, катализирующих образование супероксида (О2-) в реакции одноэлектронного восстановления кислорода:

2+НАДФН -> 2О2- + НАДФ+ + Р+

О2 - служит стартовым материалом для окисленных форм галогенов, свободных радикалов, перекиси водорода [1]. Являясь важными антимикробными метаболитами, оксиданты выполняют побочные функции, повреждая ткани, окружающие место реакции [2].

Ферменты, подобные, но менее активные, чем нейтрофильная НАДФН-оксидаза, присутствуют во многих тканях. Они получили название Nох (от англ. NADPH oxidase), являясь источником регуляторных молекул, которые отражают кислородное напряжение в клетках [8]. Если учесть, что НАДФН-оксидаза имеется у дрожжей, ее следует рассматривать как элемент эволюционного развития, важный для иммунных реакций многоклеточных организмов. У больных с хронической гранулематозной болезнью генетические дефекты НАДФН-системы сочетаются с опасными для жизни нарушениями противоинфекционного иммунитета [4].

НАДФН-оксидаза нейтрофилов состоит из пяти главных белков, которые при стимуляции собираются в клеточных мембранах, определяя оксидазную активность (рисунок). Три из них (р47phox, p67phox, p40phox; р - от англ. protein, phox - от англ. phagocyte oxidase; цифрами обозначена молекулярная масса в кДа) находятся в цитоплазме поящихся клеток, два (gp91 [gp - от англ. glycoprotein] и р22) - связаны с клеточными мембранами [8, 27, 75, 85].

Сборка НАДФН-оксидазы требует дополнительных факторов. Они участвуют не только в респираторном взрыве, но и в других клеточных реакциях (поглощении, секреторной дегрануляции, хемотаксисе и др.). Для нейтрофилов главным является Rac2 - один из представителей малых G-белков подсемейства Rho гуанозинтрифосфатаз [30, 32, 98]. Его активность определяется регуляторами (см. ниже), которые действуют достаточно специфично, определяя возможность избирательного подавления или усиления Rac-2-зависимых реакций. В опытах на нокаутных rac2-/- мышах показано подавление респираторного взрыва при стимуляции нейтрофилов пептидом fMLP (от англ. N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin), IgG-опсонизированными эритроцитами и форболовыми эфирами; действие ростовых факторов и опсонизированного зимозана оставалось без изменений [32].

Флавоцитохром b5581. Это главный компонент НАДФН-оксидазы. Он представляет прочный мембраносвязанный димер, состоящий из gр91phox (α-субъединица) и p22phox (β-субъединица) [85]. gp91phox содержит НАДФН-связывающий участок, а также сайты для фиксации флавинадениндинуклеотида (ФАД) и двух функционально различных гемов [8, 27]. Один из гемов сопряжен с gp91phox, другой соединяет gp91phox и р22phox. При активации нейтрофилов ФАД и гемовые группы обеспечивают переход электронов от НАДФН к кислороду с образованием супероксидного аниона (см. рис.). Процесс можно подавить при удалении ФАД или, напротив, восстановить при его возращении [9]. То же самое происходит под влиянием антагонистов флавина, например, дифенилениодония [79]. Это говорит о том, что в молекуле оксидазы флавин является носителем электронов [8]. С гемами не все так просто. Они необходимы для транслокации электронов между ФАД и кислородом, но не ингибируются стандартными антагонистами гемоглобина, такими как CN-, N3-, СО, изонитрилбутил [8].

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья

Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!


Начата подписка на 2019 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2019 Цитокины и Воспаление