Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2016 год
1 номер 2 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2009, № 1

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 1'2009

РОЛЬ TGF? В ОФТАЛЬМОЛОГИИ

Н.А. Никитин, Ш.Р. Кузбеков

Обзор посвящен одному из важнейших противовоспалительных цитокинов трансформирующему фактору роста ? (TGF?). Представлены сведения о его структуре, синтезе, функциях, содержании в различных отделах глазного яблока и изменениях при патологических процессах. (Цитокины и воспаление. 2009. Т. 8, № 1. С. 3-9.)

Ключевые слова: трансформирующий фактор роста бета, цитокины, передача сигнала, глазное яблоко, патология глаз, воспаление, травма.

Трансформирующий фактор роста ? (TGF?)?- обширное семейство структурно схожих многофунк-циональных цитокинов, которые имеют широкий спектр биологической активности, включающей влияние на рост клеток, дифференцировку, апоптоз и фиброгенез [30]. Название ему было присвоено на начальных этапах исследований, когда была отмечена его способность трансформировать нормальные клетки в злокачественные [10]. Хотя в настоящее время известно, что TGF? не способен к индукции злокачественной трансформации клеток, название было сохранено.

В ходе многочисленных исследований семейства TGF? у человека были распознаны 9 подсемейств, включающих 34 изоформы белков (табл.), которые представлены в Интернете [16].

Подсемейству TGF? и его роли в офтальмологии посвящен данный обзор.

Структура и синтез TGF?

TGF??- подсемейство важных иммунорегуляторных цитокинов. Их активная форма представляет собой гомодимерный белок массой ~25000?Да, устойчивый к кислотам и теплу [53]. В физиологических условиях каждая субъединица TGF? первоначально синтезируется в качестве молекулы-предшественницы из 390-412 аминокислот?- латентного и неактивного комплекса. В него входят следующие компоненты: зрелый TGF?; белок, обусловливающий латентность; и белок, связывающий латентный TGF? [17, 21]. Для активации инертной формы TGF? происходит ее связывание с манноза-6-фосфатным рецептором, который запускает протеиназу плазмин, производящую ее протеолиз. Результатом является формирование активной формы TGF?, являющейся гомодимером двух 112-аминокислотных цепей [3, 11, 37, 59]. Трехмерная структура одной из изоформ TGF?, TGF?3 была определена с помощью комбинации двух методов исследования: ядерного магнитного резонанса и рентгеноструктурного анализа (рис. 1) [2, 8, 15, 36].

У человека в организме присутствуют 3 изоформы TGF?: TGF?1, TGF?2 и TGF?3, которые имеют 70-80?%-ную гомологию аминокислот и кодируются тремя различными генами. В генах изоформ TGF? имеется одна основная последовательность нуклеотидов, обеспечивающая главную регуляторную функцию семейства цитокинов. В то же время, наличие небольших структурных изменений обусловливает их функциональные отличия [9, 24].

Передача сигналов TGF?

Активированный TGF? передает сигнал через систему мембранных рецепторов в соединении с белковым комплексом, включающим ?-гликан; трансмембранные рецепторы T?RI и T?RII; эндоглин; малоизученный гликозил-фосфатидилинозитол-связанный белок и BAMBI, укороченный рецептор I типа [4, 27, 31, 32, 38, 44]. ?-гликан и эндоглин вместе с TGF? соединяются с T?RII, который связывается с T?RI и фосфорилирует его. Дальнейшая передача сигнала происходит через внутриклеточные медиаторы?- Smad-белки, первыми из которых являются Smad2 и Smad3. Их активация осуществляется путем фосфорилирования с помощью T?RI. Затем они связываются с медиатором Smad4 и в виде комплекса переносятся в ядро, где играют основную роль в активации TGF?-зависимых генов [54]. Параллельно, в противовес происходящему, Smad7 начинает ингибировать фосфорилирование Smad2 и Smad3, тем самым проявляя отрицательную обратную связь, предотвращающую гиперстимуляцию клетки с помощью TGF?. Кроме того, передача сигналов TGF? регулируется как путем взаимодействия Smad-белков с различными активаторами и супрессорами транскрипции, так и комплексным взаимодействием с митоген-активируемыми киназами (c-Jun-N-концевая киназа, p38MAPK, фосфатаза-2А, PI3-киназа/AKT и др.) [54]. Деактивация димера TGF? происходит также при связывании с такими белками, как ?2-макроглобулин, и протеогликанами (декорин и бигликан) [52].

Функции TGF?

TGF? синтезируется различными типами клеток, включая тромбоциты, макрофаги, лимфоциты, фибробласты, костные клетки, кератиноциты и др. [3, 24, 53]. TGF? регулирует свою продукцию макрофагами по аутокринному типу и стимулирует моноциты к секреции других факторов роста: фактора роста фибробластов (FGF), фактора некроза опухоли ? (TNF?) и фактора роста тромбоцитов (PDGF) [24].

Среди различных функций TGF? наиболее важной следует считать его участие в регенерации тканей. Установлено, что TGF? активирует хемотаксис воспалительных клеток и синтез экстрацеллюлярного матрикса [3]. TGF? стимулирует продукцию фибронектина и коллагена фибробластами и повышает внедрение этих белков в экстрацеллюлярный матрикс [53]. Также TGF? влияет на клеточную пролиферацию, дифференцировку и экспрессию генов всех основных типов клеток, вовлеченных в ранозаживление или в патогенез различных фиброзных заболеваний [58]. Кроме митогенных, хемотактических и анаболических эффектов на внеклеточный матрикс, TGF? участвует в модуляции клеточной и гуморальной ветвей воспаления и иммунного ответа [9]. В частности, TGF? ингибирует пролиферацию T-лимфоцитов и вызывает супрессию цитотоксических Т-клеток [20].

TGF? в офтальмофизиологии

Начиная с 90-х годов прошлого столетия работы многих авторов были направлены на определение содержания и изучение физиологической роли TGF? в глазу, на основе чего проводили исследования патогенеза различных заболеваний.

В одной из первых работ по изучению содержания в глазу TGF? иммуногистохимически показано, что TGF?2 встречается чаще, чем TGF?1, тогда как TGF?3 не обнаруживается совсем [46]. При детальном рассмотрении изучаемых отделов было установлено, что TGF?1 больше встречается в лимбальной области и цилиарных отростках, а TGF?2?- в зоне лимба, глубоких слоях конъюнктивы и цилиарного тела (радиальная и циркулярная мышцы), в поверхностных слоях pars plana (рис. 2).

В 1994 г. в работе N.S. Peress и E. Pe-rillo при изучении цилиарного тела в его пигментном и непигментном эпителии было определено содержание как TGF?2, так и TGF?3.

Исследуя роговицу и трабекулярную сеть с использованием антител к латентным изоформам TGF?, Nishida K. et al. (1994) установили, что TGF?1 отсутствует в эпителиальном и стро--мальном слоях роговицы и поверхностном слое лимбальной зоны. При этом его наличие в глубоких слоях лимбальной области отмечено в 37,5?%, а в трабекулярной сети?- в 62,5?% случаев. Исследование содержания TGF?2 показало 100?%-ное присутствие данной изоформы во всех вышеперечисленных областях. Тогда как TGF?3 обнаруживался лишь в стромальных отделах роговицы и лимба и в 50?% образцов в трабекулярной зоне [39]. В последующей работе авторов in vitro с помощью ПЦР в эпителиальном и эндотелиальном слоях была установлена экспрессия всех трех изоформ TGF? (более выраженная для TGF?2), а в стромальных кератоцитах установлен синтез лишь TGF?1 и TGF?2 [40].

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья


Начата подписка на 2016 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2017 Цитокины и Воспаление