Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2016 год
1 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2009, № 2

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 2'2009

Тh17 - новая линия дифференцировки Т хелперов: обзор данных

С.А. Кетлинский

Обзор посвящен описанию фенотипа Th17-клеток, их происхождению, механизмам инициации и регуляции развития и дифференцировки, биологической активности цитокинов, продуцируемых Тh17, описанию путей проведения сигнала внутрь клеток, приводящих к экспрессии IL-17 и других цитокинов. Th17 были открыты 5 лет тому назад и с тех пор подвергаются интенсивному изучению. Показано, что Тh17 участвуют в патогенезе воспалительных аллергических и аутоиммунных заболеваний, а также защищают организм от внеклеточных микробов и паразитов. Освещены спорные вопросы о видовой специфичности в механизме действия Th17-клеток и особенностях их дифференцировки. Описание особенностей Th17-клеток и их отличий от Th1 и Тh2 позволит более подробно рассмотреть роль Th17 в патогенезе ряда воспалительных и аутоиммунных заболеваний и защиты организма от экстрацеллюлярных микроорганизмов. (Цитокины и воспаление. 2009. Т. 8, № 2. С. .)

Ключевые слова: Th17, хелперы, IL-17.

История открытия разнообразия T-хелперов

40 лет тому назад Т-лимфоциты были разделены по физиологическим активностям на несколько типов клеток: хелперы (Th), цитотоксические и супрессоры. Через 20 лет Тh-клетки были разделены на Th1- и Th2-клетки [45]. Однако ряд исследователей подвергали критике данные о разнообразии Т-хелперов. В 1996 г. Abbas A.K., Murphy K.M., Sher A [1] проанализировали множество данных и пришли к утверждению, что Т-хелперы имеют функциональное разнообразие и их правомочно разделять на Тh1 и Th2. Было доказано, что имеется, по крайней мере, два клона Т-хелперов, которые различаются между собой тем, что Т-хелперы 1-го типа (Th1) опосредуют защиту организма от внутриклеточных бактерий и вирусов и участвуют в аутоиммунных патологиях. Реакции, опосредуемые T-хелперами 2-го типа (Th2), защищают организм от внеклеточных патогенов и инициируют аллергический иммунный ответ.

Однако и до сих пор существует множество неразрешимых вопросов действия упомянутых клонов T-хелперов в условиях патологического процесса. Так, например, в модели экспериментального аллергического энцефаломиелита (ЭАЭ) интерферон (IFN ) считался одним из важнейших в поддержании аутоиммунного процесса в мозгу. Однако, при делеции гена или блокировании IFN его защитное действие против демиелинизирующего процесса в мозге лабораторных животных стало очевидным [22, 33]. Эти данные заставили высказать предположение, что Th1-клетки продуцируют не только IFN , но и другие цитокины, которые могут действовать на другие мишени, или в составе T-хелперов существуют другие популяции клеток, которые могут быть агонистами или антагонистами физиологическим проявлениям Th1-клеток.

Недавно были открыты Th17-клетки, которые, по первым экспериментам, считались провоспалительными. Эта гипотеза была оценена Lawrence Steinman как "поспешный приговор Th17" [60]. История открытия нового представителя Т-хелперов - Тh17 - начинается с 2003 г., когда Gurney A.L. et al. [4] было показано, что IL-23 способствует развитию и активации Тh17-клеток, отличающихся от Th1 и Th2 тем, что они продуцируют IL-17.

В течение последующих 5 лет Тh17 подверглись интенсивному изучению, в результате которого удалось показать источники происхождения, пути дифференцировки и часть функциональных особенностей, а также их роль в защите организма от патогенов и в развитии патологических процессов.

Фенотип Th17-клеток у мышей и человека

В двух статьях [26, 50] была высказана прямая поддержка тому, что дифференцировка Th17-клеток происходит независимым от Th1 путем. Weaver C.T. et al. [67] было также показано, что IL-23 не вызывает продукцию IL-17 поляризованными Th1 и что Тh1 не чувствительны к IL-23. Более того, интерфероны обоих типов I и II, активирующие STAT1 и индуцирующие экспрессию Т-bet и загрузку дифференцировки Th1, являются ингибиторами дифференцировки Th17. Взятые вместе, эти находки не только показывают, что Th1-путь не связан с развитием Th17-клеток, но и то, что IFN , продукт Th1, активно супрессирует развитие Th17. Параллельные находки были сделаны для Th2-клеток, которые являются нечувствительными к IL-23, а их продукт IL-4 ингибирует развитие Th17. Действительно, нейтрализация IFN или IL-4 индуцирует продукцию IL-17 клетками, способными это делать. Хотя IL-23, по-видимому, необходим для опосредованной IL-17 иммунопатологии, но не требуется для начала дифференцировки Th17.

Acosta-Rodriguez E.V. et al. [3] был проанализирован фенотип Th17-клеток с целью доказать их отличие от Th1 и Th2, а также от других клеток иммунной системы. В качестве молекул, возможно, отражающих фенотип IL17-клеток, были выбраны мембранные рецепторы для хемокинов. Хемокиновые рецепторы являются инструментом для характеристики Т-клеток памяти, так как позволяют с большой долей вероятности отличить один тип Тh от другого. Хемокиновые рецепторы заставляют клетки мигрировать в определенные ткани и органы организма и участвовать в эффекторных функциях. Эти предпосылки позволили показать, что экспрессия CCR6 и СCR4 идентифицирует у человека гомогенную популяцию Т-клеток памяти, которая продуцирует IL-17, но не IFN? и экспрессирует ROR?t. И наоборот, экспрессия ССR6 и CXCR3 идентифицирует гетерогенную популяцию, состоящую из Th1 и Т-клеток, продуцирующих как IFN?, так и IL-17. Было показано, что CD4+ Th17-клетки экспрессируют СCR4 и ССR6, тогда как Th1 экспрессируют ССR6 и СХСR3 [3].

В работе Wilson N.J. [69] проанализировано развитие и фенотип различных линий провоспалительных Т-хелперов человека, которые могут играть патогенетическую роль в аутоиммунных заболеваниях. Данные подтверждают, что у мышей в созревание Th17 вовлекается TGF и IL-6, тогда как у людей это происходит под влиянием IL-23 и IL-1 , которые приводят к развитию Th17, экспрессирующих следующий цитокиновый профиль: IL-17A, IL-17F, IL-22, IL-26, IFN , хемокин CCL-20 и транскрипционный фактор ROR t. Annunziato F. et al. [7], изучавшим фенотип Th17, удалось впервые показать, по крайней мере, два клона Th, которые продуцируют IL-17 - Th17 и Th17/Th1. Оба клона селективно экспрессируют IL-23R, CCR6 и транскрипционные факторы ROR?t и T-bet. Для подтверждения существования Th17/Th1 клеток необходимы дальнейшие эксперименты по возможному разделению клеток Th17/Th1.

У обоих клонов имеются одинаковые функциональные черты, такие как способность осуществлять хелперную функцию для В клеток, низкая цитотоксичность и слабая чувствительность к регуляторным клеткам [6].

Более того, было продемонстрировано, что клетки, продуцирующие IL-17, носят новый поверхностный маркер - СD161, экспрессия которого регулируется IL-1 и IL-23. Предшественник Th17 человека имеет тот же маркер CD161, что и дифференцированные Th17 [18].

Liu H., Rohowsky-Kochan C. [40] удалось идентифицировать эффекторные Т-клетки памяти с фенотипом СD4+CD45RO+CCR7-CCR6+ как основные клетки, секретирующие IL-17. Th17 человека имеют уникальный профиль цитокинов, большинство из них продуцирует TNF , но не IL-6, а минорные cубпопуляции клеток продуцируют либо IL-17 и IL-22, либо IL-17 и IFN [40].

В работе Nakae S. et al. [46], в которой рассматривались фенотипические различия между Th1 и Th17 мышей, было использовано около 60 маркеров, связанных с Т-хелперами. В результате были показаны существенные различия в фенотипе изученных популяций Т-хелперов. Было обнаружено, что экспрессионный профиль поверхностных молекул на Th17 более похож на Th1, чем на Th2. Th1-линейные маркеры (IL-18R, CXCR3, T-клеточный Ig-домен, муциноподобный домен-3 (TIM-3)), но не линейные маркеры Тh2 (T1/ST2, TIM-1, TIM-2), были экспрессированы на Th17, но интенсивность экспрессии была различна. Более того, экспрессия CTLA-1, ICOS, лиганда программируемой гибели клеток-1, СD153, Fas, была выше на Th17, чем на Th1. Вывод этого исследования сводится к тому, что дифференцировочные маркеры, экспрессирующиеся на Th1 и Th17, отличаются лишь количественно.

Крайне важные данные о том, какому фенотипу Т-хелперов свойственна индукция воспалительного процесса, были получены Shi G. et al. [57]. Они использовали мышей, в тканях глаз которых экспрессировался лизоцим куриного яйца. При введении таким мышам поляризованных Тh1- или Th17-клеток, специфичных против лизоцима куриного яйца, донорские клетки инфильтрировали глаза мышей-реципиентов, причем Th1-клетки экспрессировали только IFN , тогда как Th17-клетки экспрессировали либо IFN , либо одновременно IFN и IL-17. Возможности того, что за экспрессию IFN или IFN /IL-17 были ответственны неполяризованные клетки в препаратах Th17, противоречило то, что экспрессия IFN или IFN /IL-17 была выше в тех случаях, когда число неполяризованных клеток составляло 20-25%, чем когда их было существенно больше (35-40%). Инкубация in vitro Th1-клеток с поляризующей смесью от Th17 (со смесью цитокинов Th17) не влияла на их фенотип. И наоборот, инкубация in vitro Th17-клеток с поляризующей смесью от Th1 или в отсутствие цитокинов приводила к конвертации большинства Th17-клеток в продуценты IFN или IFN /IL-17. Более того, Th17, культивируемые в среде с продуктами Th1, экспрессируют T-bet - "мастер" индукции экспрессии IFN , тогда как в Th1-клетках после культивации с супернатантами Th17-клеток фактор ROR t не обнаруживается. Таким образом, поляризованные Th1-клетки сохраняют свой фенотип в тестируемых системах, тогда как Th17 могут переключаться на экспрессию IFN или IFN /IL-17 после активации в отсутствие цитокинов или под действием определенных цитокинов среды воспалительного очага, или в культуре.

Другая возможность показать фенотипические различия между Тh1, Th2 и Th17 клетками связана с изучением степени и свойств их гликозилирования. Гликозилирование контролирует Т-клеточные процессы, включая дифференцировку и активацию клеток, путем создания лигандов для эндогенных лектинов. Предполагается, что стимул, способствующий дифференцировке различных типов Th1, Th2 и Th17, может приводить к разному гликозилированию клеток, а тем самым они могут приобретать отличия в чувствительности к экзогенным микроорганизмам. Для проверки этой гипотезы был использован галектин-1 (galectin-1), связывающийся с гликанами, находящимися на поверхности клеток, и обладающий противовоспалительным действием. Галектин является членом семейства высоко консервированных гликан-связывающих белков, которые характеризуются способностью распознавать последовательности N-ацетиллактозамина на N-O-гликанах гликоконъюгатов клеточной поверхности. Галектин-1 известен как регулятор Т-клеточного гомеостаза и ключевой эффектор иммуноингибирующей активности СD4+CD25+Foxp3+ Т-регуляторных клеток. Дифференцированные Th1- и Th17-клетки экспрессируют гликаны на клеточной поверхности и становятся зависимыми от индуцируемой клеточной гибели, вызванной галектином. Однако Th2, несущие на поверхности другим способом сиализированные гликаны, оказываются не чувствительными к галектину. В согласии с этими данными, мыши, дефицитные по галектину-1, развивают Th1- и Th17-ответ значимо сильнее, чем мыши дикого типа, кроме того, повышается их чувствительность к аутоиммунному энцефалиту [64].

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья


Начата подписка на 2016 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2017 Цитокины и Воспаление