Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2016 год
1 номер 2 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2009, № 3

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 3'2009

Регуляция метаболических процессов интерлейкином 6

В. Шварц

Интерлейкин 6 (IL-6) - давно известный и до последнего времени считавшийся хорошо изученным воспалительный цитокин. Он синтезируется активированными моноцитами/макрофагами, меньше фибробластами, эндотелиальными клетками при воспалении, травмах, гипоксии, воздействии бактериальных эндотоксинов. Биологическая роль IL-6, в первую очередь, заключается в индукции восстановительных механизмов и активации иммунной защиты (активация и дифференцировка Т-клеток, вызревание В-клеток, синтез С-реактивного белка в печени, усиление гемопоэза). Известно также угнетающее действие IL-6 на воспалительную реакцию путем торможения синтеза ряда провоспалительных факторов, в том числе TNFa. В последнее десятилетие установлена роль IL-6 в регуляции обмена веществ. Интерес к IL-6 особенно вырос в связи с открытием феномена воспаления жировой ткани при ожирении и поиском его патогенетических механизмов. Помимо исследовательского интереса к этой стороне действия цитокина важен и практический аспект проблемы в связи с ростом заболеваний обмена веществ: ожирения, метаболического синдрома, сахарного диабета 2-го типа и связанных с ними атеросклероза и его последствий. В обзоре представлены современные данные о действии IL-6 на метаболические процессы. (Цитокины и воспаление. 2009. Т. 8, № 3. С. 3-10.)

Ключевые слова: интерлейкин 6, метаболизм.

Интерлейкин-6 (IL-6) относится к числу наиболее известных и до последнего времени считавшихся хорошо изученными воспалительными цитокинами. Он синтезируется активированными моноцитами/макрофагами, меньше фибробластами, эндотелиальными клетками при воспалении, травмах, гипоксии, воздействии бактериальных эндотоксинов [2, 44]. Биологическая роль IL-6, в первую очередь, заключается в индукции восстановительных механизмов и активации иммунной защиты (активация и дифференцировка Т-клеток, вызревание В-клеток, синтез С-реактивного белка в печени, усиление гемопоэза). Наряду с этим также известно угнетающее действие IL-6 на воспалительную реакцию путем торможения синтеза ряда провоспалительных субстанций, в том числе фактора некроза опухоли a (TNFa) [65]. В последнее десятилетие установлена роль IL-6 в регуляции обмена веществ. Интерес к IL-6 особенно вырос в связи с открытием феномена воспаления жировой ткани при ожирении и поиском его патогенетических механизмов. Помимо исследовательского интереса к этой стороне действия цитокина важен и практический аспект проблемы в связи с ростом заболеваний обмена веществ: ожирения, метаболического синдрома (МС), сахарного диабета 2-го типа (СД-2) и связанных с ними атеросклероза и его последствий. В настоящем обзоре автор попытался представить современные данные о действии IL-6 на метаболические процессы.

Установлено, что такие метаболически активные органы, как жировая ткань и мышцы, продуцируют IL-6. Причем жировая ткань является после иммунной системы вторым по величине источником IL-6 и продуцирует до 10-35% циркулирующего цитокина [42, 62]. Большие колебания объясняются циркадианными изменениями: в обеденные часы секреция IL-6 в жировой ткани составляла 15-25%, а вечером - 25-35% системного уровня. При физической активности IL-6 секретируется в почти таком же объеме клетками скелетной мускулатуры [15, 47], причем максимум секреции наблюдается спустя 1-3 ч после нагрузки. Секреция IL-6 мышечными клетками не зависит от их типа [26]. Уровень секреции цитокина в мышцах в условиях физиологического покоя не известен.

При ожирении, МС и СД-2 секреция IL-6 повышается, и его концентрация возрастает в крови, а еще больше - в жировой ткани [7, 49, 52, 53, 71]. Воспаление жировой ткани, наблюдающееся у большинства больных ожирением, сопровождается выраженным увеличением продукции IL-6. Источником цитокина при этом являются не только адипоциты, но и макрофаги, инфильтрирующие жировую ткань. Причиной чрезмерной продукции IL-6 может быть также типичная для воспаления гипертрофия адипоцитов. Известно, что гипертрофированные жировые клетки продуцируют больше цитокина, чем не гипертрофированные [62]. У здоровых людей уровень IL-6 в плазме крови ниже 10 пг/мл. При ожирении, МС, СД-2 уровень IL-6 в крови повышается до 100 пг/мл. При этих состояниях степень повышения уровня IL-6 коррелирует с выраженностью инсулинорезистентности (ИР), измеряемой инсулинозависимым усвоением глюкозы [5, 6, 32]. Причем степень повышения концентрации IL-6 в крови - более весомый индикатор увеличения массы жировой ткани в организме по сравнению с выраженностью ИР [7]. Снижение веса при ожирении сопровождется уменьшением как продукции IL-6, так и снижением его уровня в крови [18].

При физических нагрузках уровень IL-6 меняется в таких же пределах, как и при метаболических расстройствах. Причем секреция IL-6 определяется интенсивностью нагрузки. У велосипедистов при умеренной нагрузке (40% максимального потребления кислорода) уровень IL-6 практически не изменялся [17], а при большей нагрузке (60% максимального потребления кислорода) через 3 ч езды на велосипеде он достигал значений 25 пг/мл [50]. При экстремальной нагрузке, как например, при марафоне, концентрация IL-6 в крови повышалась до 80 пг/мл [45]. Наибольший уровень IL-6 наблюдается при острых воспалительных заболеваниях и может достигать значений 1000 пг/мл.

Метаболические эффекты IL-6 исследовались в культуре клеток, при одно- или многократном введении IL-6 животным или людям, а также в опытах на мышах, у которых индуцировали генетический дефект этого цитокина (knockout (КО)-модель). Существенно дополнили наши знания недавно полученные данные у мышей с постоянным высоким уровнем IL-6 в организме, достигавшимся внедрением в скелетные мышцы генов, кодирующих продукцию цитокина. В этих опытах у здоровых во всех отношениях животных достигался постоянный (практически до естественной гибели) высокий уровень IL-6 в пределах 1000 пг/мл.

На начальных этапах исследований действия IL-6 на метаболические процессы сложилось представление о том, что он, подобно TNFa, способствует развитию ИР и тем самым инициирует нарушения углеводного и жирового обмена. Однако в последующем была установлена дуальная роль IL-6, зависящая от вида клеток/органов, а, возможно, и от его уровня в тканях.

В жировых клетках in vivo и in vitro IL-6 проявляет липолитический эффект, усиливает оксидацию жира, а также стимулирует секрецию и активность липопротеинлипазы [22, 40, 68]. Эта активация жирового обмена не зависит от липолитического эффекта таких гормонов как адреналин или кортизол. В культуре жировых, а также печеночных клеток человека и животных было показано угнетающее влияние IL-6 на действие инсулина [55, 59]. При длительной экспозиции IL-6 ведет в адипоцитах к подавлению образования субстрата рецептора инсулина-1 (IRS-1) и трансмембранного транспортера глюкозы GLUT-4, что проявляется в уменьшении инсулин-стимулированного усвоения глюкозы [12, 55, 60]. Кроме того, в жировых клетках IL-6 подавляет транскрипционную активность генов таких субстанций как IRS-1, GLUT-4, адипонектин, и в то же время активирует экспрессию ряда цитокинов и амилоидного А-белка сыворотки [14, 36, 55].

В клетках печени IL-6 способствует высвобождению глюкозы, стимуляции расщепления гликогена за счет активации гликогенфосфорилазы и торможению синтеза гликогена [29, 66, 69]. Молекулярный механизм угнетающего влияния IL-6 на действие инсулина в печени заключается в синтезе SOSC-3 (suppresor of cytokine signaling), который ретроградно ответственен за сигнальный путь цитокина [63]. SOSC-3 может связываться и угнетать активность как мембранного рецептора инсулина, так и IRS-1, и препятствовать проведению инсулинового сигнала [54, 60].

Таким образом, IL-6 в печеночных и жировых клетках активирует высвобождение носителей энергии - глюкозы и липидов. Этот эффект, по-видимому, реализуется за счет непосредственного влияния цитокина на соответствующие внутриклеточные энзимы, а также путем снижения чувствительности клеток к инсулину.

Если в печеночных и жировых клетках IL-6 способствует развитию ИР, то в мышечных он, наоборот, усиливает эффекты инсулина. Еще в 1987 г. было установлено, что IL-6 в мышечных клетках стимулирует усвоение глюкозы [38]. Эти результаты недавно были подтверждены при кратковременной обработке этим цитокином изолированных клеток скелетных мышц, что приводило в них примерно к 20%-му повышению усвоения глюкозы в базальных условиях [77]. Кроме того, показано, что в присутствии IL-6 улучшается действие инсулина на изолированные мышечные клетки: стимулируется усвоение глюкозы [17] и синтез гликогена [75]. Следовательно, в клетках скелетных мышц IL-6 повышает усвоение глюкозы как непосредственно, действуя подобно инсулину, так и усиливая действие инсулина.

Прямое влияние IL-6 на усвоение глюкозы в мышечных клетках ассоциируется с активацией АМФ-киназы [3, 9, 30, 76]. Даже в отсутствие инсулина IL-6 способен стимулировать киназу Akt/PKB [8, 75], являющуюся ключевой во внутриклеточном сигнальном пути инсулина. Примечательно, что IL-6 в мышечных клетках не только усиливает усвоение энергетического носителя, но и стимулирует оксидацию жирных кислот [57]. Важно отметить, что повышение секреции IL-6 при физической активности, в первую очередь, зависит от содержания гликогена в мышечных клетках: чем оно меньше, тем выше секреция цитокина [17, 26, 64]. С этими данными коррелирует установленное угнетение секреции IL-6 при введении глюкозы в период физических упражнений [16]. Следовательно, секреция цитокина при сократительной деятельности скелетных мышц определяется доступностью энергоносителей. По-видимому, дефицит энергетического субстрата в мышечных клетках стимулирует секрецию IL-6. Повышенный уровень цитокина способствует в печени и жировой ткани высвобождению энергетических субстанций и их усвоению мышцами. Причем эффекты IL-6 могут реализовываться без участия других регуляторных систем. Введение IL-6 в течение трех часов здоровым добровольцам повышало липолиз, оксидацию жирных кислот без изменения концентрации в крови адреналина, инсулина или глюкагона [70].

Наиболее ярким доказательством действия IL-6 на метаболизм являются исследования на КО-модели, у мышей без этого цитокина. В условиях отсутствия IL-6 в организме существенно повышался вес животных и особенно (на 50-60%) количество жира [72]. Базальный уровень глюкозы у них был повышен, а усвояемость глюкозы нарушена, что свидетельствует о развитии ИР на системном уровне. Примечательно, что КО-мыши не способны к длительным физическим нагрузкам, а усвоение кислорода во время тренировки у них ниже, чем в контроле. Это указывает на уменьшение оксидации жирных кислот в процессе получения энергии организмом [13]. Мыши без IL-6 (КО-модель) при старении становятся тучными и инсулинорезистентными. Полученные данные показывают, что IL-6 необходим для обеспечения чувствительности организма к инсулину и метаболизации энергетических субстанций. ИР отдельных видов клеток у КО-мышей, к сожалению, не исследовалась. Тем не менее, исходя из того, что усвоение глюкозы на уровне организма определяется преимущественно мышечной тканью, можно предположить, что чувствительность к инсулину скелетной мускулатуры при отсутствии IL-6 снижена, усвоение и утилизация энергетических субстратов нарушены. Соответственно, данные изучения KO-животных без IL-6, указывают, что этот цитокин необходим для обеспечения энергетических процессов (усвоения энергоносителей и их метаболизации), в первую очередь, в скелетной мускулатуре. Развитие ожирения в отсутствие IL-6 свидетельствует о роли этого цитокина в мобилизации энергоноситителей (липидов) в жировой ткани, а также указывает на то, что IL-6 не является каузальной причиной ИР.

У модельных мышей с постоянно высоким уровнем IL-6 наблюдалось уменьшение веса на 20 % в течение 1 недели, явно за счет потери жира, так как слой жира за этот период утоньшался на 75%, а адипоциты уменьшались в размерах [20]. Необходимо подчеркнуть, что уменьшение веса у этих животных обусловлено повышением расхода энергии, так как количество потребляемой ими пищи не сокращалось. Следовательно, IL-6 способствует повышению расхода энергии и усиливает оксидацию жира. Можно полагать, что активация расхода энергии контролируется IL-6 на клеточном уровне (в мышечных и иммунокомпетентных клетках), а также на уровне центральной нервной системы. Последнее следует из факта, что внутрицеребральное, но не внутривенное введение IL-6 снижает вес тела [73]. Соответствено, при высоком уровне IL-6 можно дискутировать как периферические эффекты IL-6, так и возможность его пассажа через гематоэнцефалический барьер с действием на центральные системы.

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья


Начата подписка на 2016 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2017 Цитокины и Воспаление