Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2016 год
1 номер 2 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2009, № 3

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 3'2009

Роль трансформирующего фактора роста β в формировании иммуносупрессии в онкогенезе

А.В. Чуров, Е.К. Олейник, В.М. Олейник

Трансформирующий фактор роста β (TGFβ) является многофункциональным иммунорегуляторным цитокином. Его противовоспалительная активность играет важную роль в иммунной супрессии при опухолевом росте. В обзоре представлены сведения об участии TGFβ в регуляции дифференцировки и функционирования CD4+ регуляторных T-клеток, которые ингибируют функции эффекторов противоопухолевого иммунного ответа и способствуют формированию толерантности к опухолеассоциированным антигенам. (Цитокины и воспаление. 2009. Т. 8, № 3. С. 11-15.)

Ключевые слова: TGFβ, иммуносупрессия, регуляторная Т-клетка, Foxp3.

По современным представлениям в онкогенезе могут возникать иммунные дисфункции, индуцированные опухолью, которые препятствуют развитию эффективного иммунного ответа к опухолеассоциированным антигенам и способствуют формированию иммуносупрессии [46, 58]. Одним из механизмов иммуносупрессии в онкогенезе является противовоспалительная активность трансформирующего фактора роста β (TGFβ) [13, 21]. Функция TGFβ в иммунной системе связана с активностью регуляторных CD4+ Т-лимфоцитов (TReg). TGFβ оказывает стимулирующее воздействие на дифференцировку TReg-клеток на периферии, является эффекторным цитокином этих клеток и обусловливает их супрессорные свойства [43, 52]. В настоящее время TReg-лимфоциты рассматриваются в качестве основных индукторов иммуносупрессии в онкогенезе. Предполагается, что TReg-клетки ингибируют функции иммуноцитов, участвующих в противоопухолевом иммунном ответе, и обеспечивают развитие толерантности к опухолевым антигенам [23, 59]. В обзоре обобщены сведения о функциональной взаимосвязи TGFβ и TReg-клеток в регуляции противоопухолевого иммунитета и основных механизмах индукции Т-регуляторной активности с участием TGFβ.

Общая характеристика TGFβ и его функций

Рассматриваемый цитокин существует в 3-х изоформах: TGFβ1, TGFβ2 и TGFβ3. В иммунной системе наиболее распространен TGFβ1 (далее TGFβ) [29, 52]. Продуцентами TGFβ являются гранулоциты, все виды лимфоцитов, а также макрофаги и дендритные клетки. Фактор секретируется клетками преимущественно в неактивной форме, получившей название латентный TGFβ [29]. Свое биологическое действие TGFβ оказывает при связывании с рецепторами на мембране клетки. Идентифицировано два типа сигнальных рецепторов к TGFβ: TGFβRI и TGFβRII. При передаче сигнала активная форма TGFβ связывается с TGFβRII, что приводит к формированию гетеромерного комплекса TGFβRII/TGFβRI. В цитоплазме комплекс TGFβRII/TGFβRI взаимодействует с белками семейства Smad, которые обеспечивают передачу сигнала в ядро [29, 52].

TGFβ является плейотропным иммунорегуляторным цитокином. На его активность оказывают влияние такие факторы, как стадия дифференцировки и тип клеток-мишеней, а также определенные цитокины и костимуляторные мембранные молекулы. Известно, что TGFβ регулирует функции В-лимфоцитов, NK-клеток, дендритных клеток (ДК), макрофагов, тучных клеток и гранулоцитов, но наибольшее влияние оказывает на Т-клетки [29, 52]. Этот цитокин обладает антипролиферативным действием на Т-клетки: блокирует секрецию IL-2 Т-лимфоцитами, усиливает активность ингибиторов клеточного цикла (p15, p21, p27) и снижает экспрессию гена c-myc, контролирующего нормальную пролиферацию клеток. TGFβ регулирует также процессы дифференцировки Т-клеток, препятствует развитию цитотоксических CD8+-лимфоцитов, Т-хелперов 1 и 2 [29]. В последние годы было показано, что TGFβ стимулирует дифференцировку популяции Т-хелперов 17, которые характеризуются секрецией провоспалительного цитокина IL-17. По-видимому, эту роль TGFβ выполняет совместно с IL-6. Функция Т-хелперов 17 в настоящее время изучается. Предполагают, что эти клетки участвуют в санации организма от патогенов, которые не являются мишенями для T-хелперов 1 и 2 [12, 44]*[T1] . Таким образом, TGFβ обладает широким спектром биологического действия, оказывает супрессорное влияние на клетки иммунной системы, подавляет развитие процессов воспаления.

TGFβ как стимулятор дифференцировки CD4+ TReg-клеток в онкогенезе

При опухолевом росте происходит увеличение численности CD4+ TReg-клеток в периферической крови, среди инфильтрирующих опухоль лимфоцитов, а также в регионарных лимфатических узлах [22, 30, 31, 33, 36]. Аккумуляция TReg-клеток в организме коррелирует с развитием супрессии опухолеспецифичного иммунного ответа [5].

Механизмы, ведущие к увеличению содержания TReg-клеток при опухолевом росте, мало изучены. В то же время установлено, что с развитием различных типов опухолей ассоциирована повышенная продукция TGFβ [3, 28]. Было показано, что TGFβ, секретируемый клетками опухоли, может стимулировать образование CD4+ TReg-клеток в результате конверсии наивных CD4+CD25-лимфоцитов [32].

Способность TGFβ стимулировать Т-регуляторную активность установлена в ряде исследований [38, 49, 55]. TGFβ может индуцировать дифференцировку CD4+ TReg-клеток при активации наивных (CD4+CD45RA+) клеток периферической крови. Фенотип TReg-лимфоцитов, которые образуются в присутствии TGFβ, характеризуется экспрессией CD25, CTLA-4, CD122, GITR, CD103 и транскрипционного фактора FoxP3 (forkhead box P3). Такие TReg-клетки способны активно пролиферировать в ответ на стимуляцию аллоантигенами и в присутствии IL-2, секретируют цитокины – ингибиторы (TGFβ, IL-10), а также проявляют иммуносупрессорную активность в отношении цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) [38, 49].

TReg-клетки, дифференцирующиеся в результате конверсии CD4+CD25-предшественников, в значительном объеме секретируют TGFβ в функционально активной форме. Количество TGFβ, секретируемого этими клетками, существенно увеличивается в присутствии IL-2, а использование моноклональных антител к TGFβ оказывает ингибирующее действие на их супрессорную активность [55]. В процессе дифференцировки TReg-клеток TGFβ защищает их от апоптоза [49, 55], что согласуется с данными о способности цитокина снижать экспрессию FasL Т-клетками [16], а также усиливать экспрессию антиапоптотического фактора BCL-XL [8]. Для конверсии CD4+CD25Т-клеток в присутствии TGFβ необходима стимуляция через Т-клеточный рецептор [7, 38, 55]. Возможно, это связано с тем, что наивные CD4+CD25Т-клетки характеризуются низкой экспрессией TGFβRII, значительно возрастающей после стимуляции через Т-клеточный рецептор [9].

В процессе развития TReg-лимфоцитов важную роль играет транскрипционный фактор FoxP3. В настоящее время FoxP3 считается одним из наиболее специфических маркеров TReg-клеток. Увеличение численности FoxP3+ TReg-клеток ассоциировано с неблагоприятным прогнозом при опухолевом росте [5, 48]. Было показано, что TGFβ может индуцировать экспрессию FoxP3 CD4+CD25-лимфоцитами мыши с образованием TReg-клеток, которые проявляют супрессорную активность [7, 15]. Подобным образом TGFβ индуцирует экспрессию FoxP3 и в лимфоцитах человека [15]. Способность TGFβ стимулировать дифференцировку FoxP3+ TReg-клеток, по-видимому, связана с кооперативным действием IL-2. Терапия некоторых видов опухолей с использованием IL-2 способствует значительному увеличению численности клеток с фенотипом CD4+CD25+FoxP3+ в периферической крови [1, 45]. У мышей IL-2, вместе с TGFβ, необходим для стимуляции дифференцировки CD25+FoxP3+ TReg-клеток из наивных CD4+CD25 лимфоцитов. Действуя совместно, IL-2 и TGFβ способствуют индукции фенотипа, ассоциированного с TReg-клетками, усиливают экспрессию FoxP3 и мембранных маркеров CD25, CTLA-4, GITR [56].

Динамика экспрессии другого маркера TReg-клеток - CTLA-4 также связана с супрессорной активностью TGFβ. Известно, что CTLA-4 конститутивно экспрессируется у CD4+CD25+ Т-лимфоцитов [9]. По мнению Zheng S.G. et al. CTLA-4 участвует в процессах дифференцировки адаптивных TReg-клеток. Авторы полагают, что TGFβ усиливает экспрессию CTLA-4 у CD4+CD25-клеток, а коэкспрессия TGFβ и CTLA-4, в свою очередь, является необходимым условием для индукции FoxP3 и формирования TReg-клеток с фенотипом CD4+CD25+FoxP3+ [57]. CTLA-4, вероятно, имеет большое значение для функционирования TReg-клеток, поскольку стимуляция через CTLA-4 приводит к усилению продукции TGFβ TReg-клетками [35], а также индуцирует увеличение экспрессии мембраносвязанного TGFβ и TβRII у CD4+CD25+ TReg-лимфоцитов [9].

Конверсия CD4+CD25-лимфоцитов, видимо, не является единственным механизмом активации TReg с участием TGFβ. По всей вероятности, TGFβ может стимулировать пролиферацию TReg-клеток опосредованно, в результате функционирования незрелых ДК. В онкогенезе опухолевые клетки секретируют различные иммуносупрессорные факторы (TGFβ, IL-10, VEGF и др.), которые ингибируют дифференцировку ДК и приводят к нарушению их созревания [4, 50, 58]. Незрелые ДК характеризуются низкой экспрессией молекул-костимуляторов (CD80, CD86) и антигенов MHC II, а также секретируют TGFβ в биологически активной форме [10, 18, 37]. Ghiringhelli F. et al. [17] предполагают, что в процессе опухолевого роста TGFβ+-ДК аккумулируются в регионарных лимфоузлах, где избирательно стимулируют пролиферацию клеток с фенотипом CD4+CD25+FoxP3+. При этом, механизм индукции пролиферации TReg-клеток связан с межмолекулярными взаимодействиями между TGFβ и TGFβRII [18]. TReg-лимфоциты характеризуются высокой конститутивной экспрессией сигнального рецептора TGFβRII [9] с чем, вероятно, и связано селективное воздействие TGFβ на пролиферацию этих клеток.

TGFβ - медиатор супрессорной активности CD4+ TReg-клеток в онкогенезе

TReg-клетки играют важную роль в супрессии иммунного ответа к опухолеассоциированным антигенам [59]. Уменьшение численности TReg-клеток, а также снижение их функциональной активности (например, в результате применения моноклональных антител к CD25 или CTLA-4) может приводить к индукции эффективного противоопухолевого иммунитета [5].

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья


Начата подписка на 2016 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2017 Цитокины и Воспаление