Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2016 год
1 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2009, № 3

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 3'2009

Гепарин и факторы роста

Б.П. Лукашин, А.Н. Гребенюк, В.В. Зацепин

Гепарин и гепарансульфат модулируют биологическую активность факторов роста. Эти сульфатированные глюкозаминогликаны вызывают важные изменения в строении и действуют в качестве регуляторов факторов роста. Молекулярные механизмы, лежащие в основе этого взаимодействия, пока не известны. (Цитокины и воспаление. 2009. Т. 8, № 3. С. 16-21.)

Ключевые слова: гепарин, гепарансульфат, не антисвертывающее применение, эндотелиальные и фибробластные факторы роста, корецепторы и лиганды для факторов роста.

Гепарин, открытый в 1916 г., нашел широкое применение в клинике в качестве антикоагулянта непрямого действия, о котором имеют представление все практикующие врачи. С другой стороны, все большее внимание исследователей привлекают свойства гепарина, не связанные с противосвертывающей активностью. В наше время всплеск интереса к этому биополимеру связан с наступлением эры факторов роста. Так, по теме «гепарин - факторы роста» поисковые системы Интернета приводят около 1600 работ, опубликованных в 2005-2006 гг.

Гепарин является представителем сульфатированных полисахаридов или глюкозаминогликанов. Согласно современной классификации, выделяют четыре класса глюкозаминогликанов: гепарин и гепарансульфаты, хондроитинсульфаты и дерматансульфаты, кератинсульфаты и гиалуроны [29, 30]. Особое внимание исследователей в настоящее время привлечено к гепарин/гепарансульфатам, обнаруженных в базальных мембранах, в экстрацеллюлярном матриксе, а также на поверхности клеток в составе мембран.

Источники этих биополимеров различны. Гепарин синтезируется исключительно в тучных клетках соединительной ткани, тогда как гепарансульфаты продуцируют многие клетки млекопитающих, включая фибробласты, клетки эндотелия, моноциты-макрофаги. Характерной особенностью гепарансульфатов является их способность к модификациям, поэтому их строение в разных тканях отличается большим разнообразием [12, 16]. Гепарансульфатные протеогликаны включают группу синдеканов (синдеканы 1-4), локализованных в липидном слое мембран и внеклеточном матриксе, группу глипиканов (глипиканы 1-6), расположенных на поверхности клеток, и группу перликанов, обнаруженных в базальных мембранах [29, 42].

Высокое содержание сульфатных и карбоксильных групп в глюкозаминогликане создает чрезвычайно высокий отрицательный заряд, что и обеспечивает этим молекулам возможность взаимодействовать с положительно заряженными аминокислотами белков (факторов роста, цито- и хемокинов, компонентами экстрацеллюлярного матрикса и т. д.). Однако подобные процессы вряд ли имеют существенное значение в высокоспецифическом взаимодействии глюкозаминогликанов с белками. Более важным является высокий аффинитет гепарин/гепарансульфатов к белкам: как вмонтированным в поверхностную оболочку клеток, так и являющимся компонентами экстраклеточного матрикса [37, 47].

Биологическая активность гепарин/гепарансульфатов обусловлена их способностью специфически взаимодействовать с макромолекулами внеклеточного матрикса, прежде всего, с фибронектином и ламинином, ферментами и обширным классом гепарин-связывающих молекул - факторов роста [12, 30]. Отсутствие такого взаимодействия пока установлено только для фактора роста эпидермиса (EGF) и фактора роста нервов (NGF).

Факторы роста и их рецепторы совместно с гепарансульфатом формируют сигнальную систему, причем и фактор роста и его рецептор связывают гепарин/гепарансульфат, и аффинитет комплекса к биополимеру выше, чем отдельных его членов. Установлено, что стабильность комплекса коррелирует, прежде всего, с уровнем О-сульфатов, а не с пространственным их расположением в молекуле [19].

Глюкозаминогликаны и специфически связывающие их белки выполняют множество функций, в частности, играют важную роль в межклеточных взаимодействиях. Наличие на поверхности клеток специфических рецепторов для гепарансульфатов, а также широкий спектр гепарин-связывающих адгезивных структур дает возможность системе свободный ↔ связанный гепарин/гепарансульфат модулировать влияние многих сигнальных молекул на клетку [10, 13].

Встроенные в мембрану гепарин/гепарансульфаты выполняют роль рецепторов и/или корецепторов для факторов роста [27, 48]. Корецепторная функция этих соединений состоит в их способности стабилизировать сигнальные комплексы «фактор роста + рецептор». Активация гепарин/гепарансульфатов, вмонтированных в поверхностную оболочку клетки, происходит под влиянием гепариназы [25, 43]. Во взаимодействии глюкозаминогликанов с факторами роста именно гепарин ответственен за связь с белками, тогда как белковый домен молекулы обеспечивает ориентацию биополимера [19].

Многообразие вариантов в строении глюкозаминогликанов, специфичность взаимодействия с белками, сопровождающаяся изменением их конформации, позволяет отнести эти соединения к информационным молекулам, хотя они, в отличие от нуклеиновых кислот, синтезируются без матриц [12, 14, 30].

Учитывая широкий спектр биологического действия факторов роста фибробластов, включая FGF-1 и FGF-2, их взаимодействие с гепарансульфатами изучалось наиболее интенсивно. Эти факторы играют ключевую роль в процессах пролиферации, дифференцировки, миграции эндотелиоцитов, ангиогенеза и заживления ран [10, 29].

Показано, что FGF имеет на поверхности клеток пять рецепторов, из которых четыре обладают тирозинкиназной активностью [18]. Рецептор фактора роста фибробластов (FGFR) играет большую роль в эмбриональном развитии и поддержании гомеостаза в широком круге клеток и тканей. Димеризация рецептора является предпосылкой для фосфорилирования и активации сигнальных молекул, при этом формирование сигнальной системы невозможно без участия гепарин-связывающих белков. В присутствии гепарина FGF-1 спонтанно формирует комплекс в соотношении 2:2:1 между FGF-1, его рецептором и гепарансульфатом [37]. Структурная характеристика этого тройного комплекса пока не очень понятна, но показано, что первоначально фактор роста фибробластов связывается с сайтами на корецепторе, и что пары FGF - FGFR обладают большим аффинитетом к гепарансульфату, чем отдельные его члены. Стабильность подобного комплекса коррелирует, прежде всего, с уровнем сульфатации, но имеет значение и расположение сульфатов в гепарин/гепарансульфате [16]. При изучении эффективности двух дериватов гепарина, десульфатированных в положениях 6-О или 2-О, митотической активностью в отношении стволовых клеток центральной нервной системы человека в присутствии FGF-2 обладали оба десульфатированных деривата, при очень слабом их влиянии на свертываемость [28].

Предлагаются две модели образования комплекса на поверхности клеток: асимметричная и симметричная [27]. В соответствии с симметричной моделью, гепарин-связывающий домен FGF и его рецептор образуют каньон, рекрутирующий две молекулы гепарина. В асимметричной модели молекула гепарина димеризует FGF в трансдимер, сводя вместе две рецепторные молекулы [19, 27, 37]. Образовавшийся комплекс облегчает связь фактора роста фибробластов с рецепторными тирозинкиназами, которые и осуществляют трансдукцию сигналов только в присутствии глюкозаминогликанов [10, 30].

Связывание фактора роста с гепарин/гепарансульфатом - только первый шаг на пути трансдукции сигналов, запускающих пролиферацию и дифференцировку клеток [12, 13]. Установлено, что связывание FGF-2 с рецептором хорошо коррелирует с активацией Erk 1/1 [10]. Глюкозаминогликаны могут модулировать эту реакцию за счет стабилизации комплекса лиганд - рецептор.

FGF повышает миграционную способность стволовых кроветворных клеток в результате активирования Akt/protein kinase B [13]. Гепарин/гепарансульфаты в качестве наноструктур служат ориентиром для белков, что обеспечивает действие факторов роста в наноколичествах, которые сами по себе были бы неэффективны [34]. TGFβ способствует дифференцированию фибробластов в миофибробласты, а гепарин и FGF осуществляют обратный процесс. FGF-8 играет важную роль в развитии скелета, но механизм его действия пока не ясен.

Недавно открытые FGF-19 и FGF-20, действующие в высоких и низких дозах соответственно, способствуют размножению клеток Tera-2 карциномы человека [9]. FGF-23 циркулирует в крови и является эндогенным регулятором продукции фосфатов и витамина D почками [50]. FGF-1, FGF-2, FGF-3 и FGF-11-14 находятся внутри ядер в качестве эндогенных белков. Экзогенные FGF-1 и FGF-2 соединяются с рецепторами клатринзависимым и клатриннезависимым путем и в таком виде способны проникать в ядро [44].

Показано, что глюкозаминогликаны являются весьма активными медиаторами морфогенеза нервной ткани [1, 30]. Протеогликаны в нервной системе представлены гепарансульфатами и хондроитинсульфатами. Гепарансульфаты стабилизируют взаимодействие рецептора с лигандом. Хондроитинсульфаты локализуют активность молекул в необходимых местах, способствуя соединению факторов роста с рецептором. В эмбриональном периоде хондроитинсульфаты контролируют миграцию клеток, рост аксонов и их окончаний.

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья


Начата подписка на 2016 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2017 Цитокины и Воспаление