Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2016 год
1 номер 2 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2009, № 4

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 4'2009

Жировая ткань как орган иммунной системы

В. Шварц

В обзоре представлены данные о Toll-подобных рецепторах (TLR) в клетках жировой ткани, эффектах их стимуляции, обосновано представление о физиологической и патологической роли врожденной иммунной системы. Лигандами TLRs являются компоненты микроорганизмов: бактериальные липопротеины и липополисахариды, а также ненасыщенные жирные кислоты. При стимуляции TLRs инициируется внутриклеточный сигнальный путь, включающий звенья инсулинового и воспалительного сигнальных путей. Их активация обусловливает изменение секреции адипокинов, цитокинов, хемокинов, эффектов инсулина и способствует развитию воспаления жировой ткани. Активация TLRs приводит к инсулинорезистентности жировых, печеночных и мышечных клеток, что, в свою очередь, повышает уровень глюкозы и липидов в крови. Подобное изменение чувствительности к инсулину определено как состояние физиологической инсулинорезистентности, роль которой заключается в обеспечении иммунных процессов энергетическими и пластическими субстанциями. В условиях чрезмерной активации рецепторов врожденного иммунитета инсулинорезистентность приобретает патологический характер и, наряду с воспалением жировой ткани, гиперпродукцией адипокинов и цитокинов, способствует прогрессированию ожирения, сахарного диабета, атеросклероза. (Цитокины и воспаление. 2009. Т. 8, № 4. С.     .)

Ключевые слова: Toll-подобные рецепторы, врожденная иммунная система, жировая ткань, адипокины, инсулинорезистентность.

Число людей с ожирением в последние десятилетия стремительно нарастает. Сегодня во всем мире более 300 млн. людей страдают ожирением (индекс массы тела [ИМТ] больше 30 кг/м²), еще 800 млн. имеют повышенный вес (ИМТ = 25-30 кг/м²) [25]. Распространенность и причинная связь с ожирением таких заболеваний, как сахарный диабет 2-го типа (СД-2) и атеросклероз, определяют актуальность проблемы и большой интерес врачей и исследователей к ней. Современные данные в корне изменили представления о жировой ткани и ее роли в организме. Жировая ткань отличается весьма интенсивными и непрерывно протекающими процессами усвоения и синтеза триглицеридов и жирных кислот (ЖК), липолиза и выделения этих субстанций, отнюдь не являясь инертным хранилищем липидов и триглицеридов, как это полагали многие столетия. Цитозоль жировых клеток содержит большое количество митохондрий  [13, 35], что свидетельствует об их значительном потенциале продуцировать АТФ и, следовательно, о высоком уровне метаболических процессов. Жировая ткань также эндокринный орган, синтезирующий около 30 регуляторных протеинов, получивших общее название «адипокины», которые участвуют в регуляции самых различных функций организма, в том числе, иммунитета [1]. Наконец, открыт феномен воспаления жировой ткани, характерный для ожирения и связанных с ним заболеваний и протекающий с инфильтрацией жировой ткани иммунокомпетентными клетками: лейкоцитами и макрофагами. Последние, как известно, являются важнейшими элементами иммунитета и обеспечивают фагоцитоз и переработку патогенов, представление антигена Т-клеткам. Макрофаги вырабатывают ферменты, кислородные радикалы, цитокины, хемокины, компоненты комплемента, различные регуляторные субстанции (колониестимулирующие факторы, факторы, стимулирующие пролиферацию фибробластов, лимфоцитов и др.). Наряду с макрофагами, цитокины и хемокины продуцируют также адипоциты. Кроме того, в адипоцитах найдены хорошо известные в клетках иммунной системы рецепторы, распознающие структуры микроорганизмов. Все это указывает на участие жировой ткани в иммунных реакциях.

Иммунная система в первую очередь обеспечивает генетическую программу индивидуального развития организма от рождения до смерти в условиях постоянного воздействия патогенов окружающей среды. Различают врожденный и приобретенный (адаптивный, специфический) иммунитет. Функциональная и морфологическая характеристика иммунной системы и иммунитета детально представлена в соответствующих руководствах. Врожденный (неспецифический, естественный) иммунитет включает многоэтапную систему защитных факторов организма, обеспечивающих первичную реакцию на патогенный фактор, его обезвреживание и элиминацию, а также презентацию чужеродного антигенного материала для распознавания элементами системы приобретенного иммунитета. Первым звеном реакции на внедрение микроорганизмов является распознавание сходных структурных компонентов различных патогенов, так называемых молекулярных паттернов – PAMP (pathogen-associated molecular patterns). Примерами молекулярных паттернов служат бактериальные липопротеины, липополисахариды (ЛПС), пептидогликаны грамположительных микроорганизмов, вирусная двуспиральная РНК, а также ДНК. Молекулярные паттерны являются консервативными структурами, обычно компонентами клеточной стенки микроорганизмов. Они связываются с соответствующими паттерн-распознающими рецепторами (pattern recognition receptors, PRRs), продуцируемыми клетками организма и специфичными для определенных PAMP микроорганизмов. PRRs рассматриваются как носители эволюционной памяти многоклеточных организмов о том, что такое «свое» и как оно отличается от «чужого». При этом клетка может экспрессировать различные по специфичности PRRs, что позволяет ей реагировать на разные типы патогенов. Клеточные PRRs являются рецепторами для запуска неспецифических защитных реакций, главным образом проявляющихся в виде тканевого воспаления. После взаимодействия микроорганизмов или их компонентов с мембранными PRRs запускается внутриклеточный каскад передачи сигнала, во многом сходный для всех PRRs, приводящий к усилению функциональной активности клеток. Среди клеточных PRRs наибольшее значение имеют Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptors, TLRs) [55], NOD-подобные рецепторы (nucleotide-binding oligomerization domain receptors – NOD-like receptors, NLRs) [24] и RIG-подобные рецепторы (retinoic acid-inducible gene-like helicases - RIG-like helicases, RLHs) [63]. TLRs и NLRs являются важнейшими компонентами врожденного иммунитета. Они играют решающую роль в протекции против инфекции, а также обеспечении нормальной флоры кишечника.

На нынешнем этапе исследований детально исследованы рецепторы семейства TLR. У млекопитающих идентифицировано 13 разных TLRs: 10 у человека (TLR-1 … -10) и 12 у грызунов (TLR-1 … -9 и TLR-11 … -13), часть которых гомологична [48]. Эти молекулы экспрессируются конститутивно и находятся в составе клеточной мембраны макрофагов, лейкоцитов, эпителиальных и эндотелиальных клеток, а также клеток паренхиматозных органов, играя специфическую роль в локальных защитных реакциях врожденного иммунитета [4]. Кроме того, они локализуются на мембранах внутриклеточных органоидов. TLRs распознают основные молекулярные паттерны бактерий, вирусов, грибов и других патогенов и активируют провоспалительные сигнальные пути в ответ на микробные патогены.

В адипоцитах обнаружены почти все известные TLRs. В жировой ткани грызунов показано их наличие от TLR-1 до TLR-9 [5]. В адипоцитах человека найдены TLR-1, -2, -4, -7, -8 [23, 57]. Наиболее детально исследованы TLR-2 и, особенно, TLR-4. Последний вид рецептора представлен в жировой ткани в существенно больших количествах в сравнении с другими TLRs. Для TLR-4, представляющего собой одноцепочный трансмембранный белок, специфичным лигандом является ЛПС из стенки грамнегативных бактерий [38]. В этом процессе участвуют также корецепторы TLR-4: CD14 (не имеющий внутриклеточной части) и MD-2, повышающие аффиность и стабильность всего комплекса. Внутриклеточная часть молекулы TLRs названа Toll/interleikin-1 (TIR) доменом (названным так из-за схожести цитоплазматического домена TLR с цитоплазматическим доменом рецептора IL-1). При связывании с лигандом изменяется структура TIR-домена рецептора, он приобретает способность присоединять цитозольные белки, так называемые молекулы-адапторы, которые обеспечивают внутриклеточное проведение сигнала. Идентифицировано 5 различных адапторов [7]: а) myeloid differentiation primary response protein 88 (MyD88), б) TIR domain-containing adapter inducing interferon-beta (IFN-beta) (TRIF), или TIR-containing adapter molecule-1 (TICAM-1), в) MyD88-adapter like (Mal), или TIR domain-containing adapter (TIRAP), г) TRIF-related adapter molecule (TRAM), или TICAM-2, д) sterile alpha and HEAT-Armadillo motifs (SARM). В инсулиночувствительных тканях два первых, по-видимому, играют ведущую роль. Стимулированные ими сигнальные цепи обозначаются, соответственно, как MyD88-зависимые и TRIF-зависимые.

Последующее проведение внтриклеточного активационного сигнала реализуется путем индукции c-Jun N-terminal kinase (JNK), extracellular signal-regulated kinase ½ (ERK1/2) или phosphoinositide-3 kinase [26, 32, 53, 54]. На конечном этапе все три пути обеспечивают транслокацию нуклеарного фактора транскрипции NF-κB (nuclear factor kappa B) в ядро клетки. NF-κB в неактивном состоянии локализован в цитоплазме, находясь в комплексе с ингибиторными IκB (Inhibitor of kappa B)-белками, преимущественно IκBα. При фосфорилировании IκBα фактор транскрипции NF-κB высвобождается из связи с IκB, мигрирует в ядро клетки и стимулирует транскрипцию многих провоспалительных генов, кодирующих синтез воспалительных регуляторных субстанций, включая цитокины, хемокины и др. компоненты врожденного иммунитета [7, 54]. Активация TLRs ведет в адипоцитах к синтезу таких провоспалительных факторов как IL-6, TNFα, а также хемокинов CCL2, CCL5, CCL11 [6, 45]. Описанный сигнальный путь реализации действия ЛПС на TLR-4 присущ всем исследованным клеткам: иммунным, жировым, мышечным, печеночным, а также клеткам стенки сосудов. Сегодня мы не знаем особенностей проведения сигнала в отдельных видах клеток. Детальные будущие исследования, возможно, внесут коррективы, но на нынешнем этапе развития науки условно можно принять, что они принципиально идентичны.

Особый интерес представляет участие TLR-4 в регуляции секреции адипокинов - группы регуляторных субстанций, вырабатывающихся адипоцитами и играющих важную роль в регуляции физиологических и патологических процессов как в жировой ткани, так и на системном уровне [1]. Пока мы находимся лишь на самом начальном этапе исследования этой проблемы, однако, уже сейчас получены данные, свидетельствующие о взаимосвязи компонентов иммунной системы и эндокринной функции жировой ткани. Установлено, что при обработке изолированных адипоцитов стеариновой и пальмитиновой ЖК, активирующими TLR-4, стимулировалась секреция хемокина MCP-1, адипонектина и резистина [51]. У людей в/в введение ЛПС увеличивало продукцию лептина [3]. Стимуляция секреции адипокинов осуществляется при участии ядерного фактора транскрипции NF-κB. Добавление ингибитора NF-κB предотвращало стимуляцию секреции резистина [51]. Авторы не выявили прямой связи насыщенных ЖК с TLR-4/MD-2 и предположили, что эффект стимуляции рецептором TLR-4 адипокинов обусловлен больше эндогенными лигандами [51]. Примечательно, что не только TLR-4 стимулирует секрецию адипокинов; последние, в свою очередь, способны влиять на функциональное состояние рецепторов врожденного иммунитета и их внутриклеточный сигнальный путь. Оказалось, что адипонектин угнетает реакции, опосредованные TLR-4. В частности, он ингибирует продукцию TNFα, стимулированную ЛПС [14]. Адипонектин также угнетал TLR-зависимое освобождение NF-κB путем ингибирования TLR-зависимого фосфорилирования IκB [62]. Антитела к рецептору 1 адипонектина, но не к рецептору 2 этот эффект устраняли [62]. Авторы делают вывод, что в макрофагах адипонектин негативно регулирует ответные реакции на лиганды TLRs. Представленные результаты, полученные различными исследовательскими группами, демонстрируют наличие функциональной петли обратной отрицательной связи: активация TLR-4 в адипоцитах ведет к повышению образования адипонектина, который, в свою очередь, подавляет эффекты TLR-4.

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья


Начата подписка на 2016 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2017 Цитокины и Воспаление