Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2016 год
1 номер 2 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2010, № 1

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 1'2010

Антиген-специфическая иммунотерапия рассеянного склероза

Д.В. Селедцов, В.И.Селедцов, И.П.Иванова, Л.С. Литвинова

Представлен обзор данных, характеризующих эффективность и механизм действия разных вариантов антиген-специфической иммунотерапии рассеянного склероза (РС) (Т-клеточная вакцинация, ДНК-вакцинация, пептидная иммунизация, вакцинация противоспалительными цитокинами или молекулами, ингибирующими процесс регенерации). Такая терапия нацелена на достижение долговременной иммунологической защиты, препятствующей развитию заболевания. Она не имеет серьезных побочных эффектов и ограничений, присущих стандартному иммунодепрессивному лечению. (Цитокины и воспаление. 2010. Т. 9, № 1. С. 3-12.)

Ключевые слова: рассеянный склероз, антиген-специфическая иммунотерапия, Т-клетки, ДНК-вакцины, пептидные вакцины, иммунизация цитокинами.

Этиология и патогенез рассеянного склероза

Рассеянный склероз (РС) - нейродегенеративное заболевание, имеющее аутоиммунный патогенез. В Центральной Европе заболевают в среднем 50-70 человек на 100000 жителей. Женщины болеют в 1,5-2 раза чаще, чем мужчины. РС обычно начинает проявлять себя в возрасте 20-40 лет. В 90% случаях начало заболевания протекает в ремиттирующей форме, при которой периоды обострения чередуются с периодами полной или частичной ремиссии. С каждым обострением тяжесть заболевания и выраженность неврологических симптомов обычно усиливаются. С течением времени примерно в 50% случаев РС приобретает вторично-прогрессирующее течение, при котором наблюдается неуклонное нарастание тяжести заболевания. У 10% пациентов исходно имеет место первично-прогрессирующее течение заболевания без отчетливых обострений и ремиссий [обзоры 21, 56].

Этиология рассеянного склероза остается до конца не известной. Тем не менее, аутоиммунная природа этого заболевания имеет как экспериментальные, так и клинические подтверждения [обзоры 3, 21, 73]. Имеются данные, указывающие на то, что развитие РС ассоциируется с определенными инфекциями [23, 54]. Отсутствие у мышей MyD88–/– адапторной молекулы MyD88 (myeloid differentiation factor 88), которая является внутриклеточным посредником сигналов, формирующихся в результате взаимодействия TLRs (Toll-like receptors) с их микробными лигандами, делает этих мышей полностью резистентными к индукции экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ) [48]. На значимость инфекционных субстратов в развитии демиелинизирующего воспаления также указывают данные о повышенной экспрессии TLRs в ткани мозга энцефаломиелитных мышей и о способности микробной ДНК (лиганд для TLR9) способствовать развитию аутоиммунного энцефаломиелита [48, 59]. Наиболее вероятными кандидатами на участие в патогенезе РС являются вирус Эпштейна - Барр и вирус герпеса 6 типа [13, 40]. Одной из возможных причин нарушения толерантности является так называемая «антигенная мимикрия» [47]. Речь идет о сходстве некоторых микробных антигенных эпитопов c антигенными эпитопами организма. Так, показано, что человеческий миелин-специфический Т-клеточный рецептор (ТКР), способный связываться с миелиновым пептидом, комплексированным с молекулой HLA-DR2b, также может распознавать пептид вируса Эпштейна - Барр, комплексированный с молекулой HLA-DR2a [38]. В этом случае молекулярная мимикрия затрагивает не только два пептида, но и две разные молекулы HLA-DR. Таким образом, «антигенная мимикрия», являясь способом микробной защиты от иммунных реакций, может быть провоцирующим фактором для развития аутоиммунного заболевания.

Выявлено существование генетической предрасположенности к развитию аутоиммунного заболевания. Такая предрасположенность к РС, по-видимому, связана с определенными HLA-DR антигенами [56]. Одним из проявлений генетической предрасположенности к РС может быть дисбаланс между процессами воспаления и регенерации нервной ткани.

Клинические проявления РС являются следствием развития демиелинизирующих процессов в центральной нервной системе (ЦНС). При РС аутоиммунная агрессия может быть направлена на основной белок миелина (MBP, myelin basic protein), протеолипидный протеин (PLP, proteolipid protein), связанный с миелином гликопротеин (MAG, myelin-associated glycoprotein), миелиновый олигодендроцитный гликопротеин (MOG, myelin oligodendrocyte glycoprotein) и, возможно, другие миелиновые антигены. Немиелиновые нейроантигены могут быть также вовлечены в иммунопатологический процесс. В частности, имеются данные, предполагающие значимость в развитии РС иммунных реакций, направленных на кальций-связывающий белок астроглии (S100β, calcium-binding protein of astroglia) [21]. Во время обострений у больных РС часто выявляется повышенная реактивность миелин-реактивных Т-клеток на иммунодоминантные регионы основного белка миелина, сформированные последовательностями аминокислот 83-99 и 151-170. Однако при ремиссии эта Т-реактивность может исчезать и появляться реактивность, направленная на другие детерминанты [58].

Считается, что ключевая роль в патогенезе РС принадлежит CD4+ Т-хелперным клеткам 1 типа (Th1), способным в присутствии нейроантигенов активироваться и продуцировать провоспалительные медиаторы, такие как IFNγ, фактор некроза опухоли (TNF) и IL-2. Посредством локальной продукции провоспалительных цитокинов Th1 привлекают в очаг воспаления эффекторные цитотоксические клетки (макрофаги, CD8+ Т-клетки и др.) и создают благоприятные условия для реализации их цитотоксического потенциала. В частности, IFNγ индуцирует цитотоксическую активацию макрофагов и клеток микроглии, а также усиливает экспрессию на клетках нервной ткани продуктов главного комплекса гистосовместимости I класса, которые необходимы для активации и реализации цитотоксического действия CD8+ Т-клеток [21, 56].

Важную роль в развитии РС отводят недавно описанным CD4+ T-хелперным клеткам 17 типа (Th17). В модели ЭАЭ показано, что, продуцируя IL-17 и IL-22, эти клетки увеличивают проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Повышенная проницаемость ГЭБ способствует попаданию нейроантигенов на периферию, активации и пролиферации там миелин-реактивных Т- и B-клеток и последующему проникновению этих клеток в ЦНС [33, 40]. Важно, что только активированные, но не покоящиеся, лимфоциты способны проникать через ГЭБ [21]. Проникшие в мозг активированные CD4+ Т-клетки способны вызывать нейротоксический эффект не только опосредованно, но и непосредственно - через контактное межклеточное взаимодействие. Это взаимодействие не рестриктировано молекулами главного комплекса гистосовместимости. Значимая роль в нем может принадлежать Fas-лиганду, а также молекулам LFA-1 и CD40 [20, 21].

Интересно, что миелинспецифичные Т-клетки являются составной частью иммунной системы здорового организма. Экспериментально показано, что миелин-реактивные Т-клетки, изолированные из крови здоровых животных и перенесенные сингенным реципиентам, способны при определенных условиях вызывать развитие ЭАЭ [12, 26]. Это означает, что потенциально аутоагрессивные Т-клетки не генерируются в организме в ответ на иммунизацию, а исходно существуют в здоровом организме, и что ослабление контроля за функциональной активностью этих клеток является достаточным условием для развития аутоиммунного заболевания. В действительности, показано снижение активности естественных регуляторных Т-клеток (Трег) у больных РС. Биологическая функция Трег-клеток - поддержание клонального баланса среди популяций лимфоидных клеток и предотвращение избыточной активации иммунной системы. Естественные Трег экспрессируют на своей поверхности маркер CD25, представляющий собой альфа-цепь рецептора IL-2. Ключевым фактором, вовлеченным в иммуносупрессорную функцию CD4+CD25+ Tрег, является транскрипционный фактор FoxP3 (forhead box p3). Этот фактор в комбинации с ядерным фактором активированных Т-клеток (NFAT, nuclear factor of activated T cells) ингибирует продукцию Т-клетками IL-2 и усиливает на них экспрессию молекул CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4). Установлено, что у больных РС количество Tрег в крови и экспрессия в них фактора FoxP3 снижены [29]. Развитию РС может также способствовать недостаточная функциональная активность индуктивных регуляторных CD4+ Т-клеток (Tрег1), продуцирующих IL-10 [8, 66], а также сниженная иммуносупрессорная активность CD8+-лимфоцитов [6].

У 95% больных РС в цереброспинальной жидкости обнаруживаются IgG антитела олигоклонального происхождения. Определение этих антител имеет диагностическую значимость. Миелин-реактивные антитела могут участвовать в разрушении миелина с вовлечением комплемента или клеточных эффекторов. Во втором случае механизм антителозависимой цитотоксичности реализуется через FcR-опосредуемое взаимодействие [15, 21].

Действие миелин-реактивных Т-лимфоцитов и антител запускает цепь биохимических процессов, способствующих разрушению миелина. Определенный вклад в разрушение миелина вносит оксид азота (NO), вырабатываемый локально активированными макрофагами и клетками микроглии. Механизм цитотоксического действия NO связан с его разрушительным действием на митохондрии. Развитию нейродегенеративного процесса может также способствовать нейротоксический глютамат, накопление которого отмечено в очагах демиелинизации. Болезнь также затрагивает экстрацеллюларный матрих. В воспалительных очагах наблюдается повышенная активность металлопротеиназ. Эти ферменты повышают проницаемость ГЭБ и, тем самым, способствуют прохождению через ГЭБ клеток и молекул, обладающих провоспалительной активностью [21]. В ликворотоке и в тканях мозга больных РС в несколько раз повышена концентрация биологически активных молекул, таких как СХCL1 (хемокиновый аттрактант для иммуннокомпетентных клеток), МСР1 (фактор, способствующий проникновению клеток в ткань), annexin-2-tetramer (медиатор, содействующий клеточному апоптозу), IGFBP2 (ростовой фактор), и некоторых других. Роль этих молекул в патогенезе РС в настоящее время изучается [70].

В свете изложенного очевидно, что иммунотропное лечение РС должно быть направлено на 1) инактивацию аутоиммунных Т- и B-лимфоцитов; 2) усиление активности естественных и индуцированных Tрег; 3) подавление осуществляемой иммунокомпетентными клетками продукции провоспалительных медиаторов, а также биохимических процессов, вызывающих разрушение нервной ткани.

Т-клеточная вакцинации в лечении РС

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья


Начата подписка на 2016 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2017 Цитокины и Воспаление