Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2016 год
1 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2010, № 3

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 3'2010

Интерлейкин-25 (IL-17E): виновник аллергии и противник рака

Н.М. Бережная

Обзор представляет информацию об IL-25 (IL-17E), который относится к семейству IL-17, его структурных и биологических особенностях, рецепторе, а также характере лиганд-рецепторных взаимодействий. Уникальность структуры и особенности биологических эффектов этого интерлейкина определили широкий спектр возможностей его включения в различные иммунологические процессы. Обсуждается роль IL-25 в патогенезе атопических аллергических заболеваний и обосновывается точка зрения на его ключевую роль в этой патологии. Рассматривается значение этого интерлейкина в формировании иммунитета против различных гельминтов и антивоспалительное действие при воспалительных процессах в кишечнике и мозгу. Излагается имеющийся фактический материал, обосновывающий потенциальные возможности включения IL-25 в противоопухолевую защиту, и в связи с этим, на основании современных представлений обсуждается вопрос о взаимоотношении аллергии и рака. (Цитокины и воспаление. 2010. Т. 9, № 3. С. 3-14.)

Ключевые слова: IL-25, аллергия, гельминты, воспаление, рак.

Развитие представлений об интерлейкинах как регуляторных молекулах с чрезвычайно широким спектром самых разнообразных биологических эффектов свидетельствует о достаточно длительной истории этого вопроса. Тем не менее, именно в последнее десятилетие учение об интерлейкинах обогатилось многими новыми фактами, которые, с одной стороны, существенно расширяют рамки наших представлений об интерлейкинах как в норме, так и при патологии, а с другой – ставят много вопросов, которые еще не имеют ответов.

Если в предыдущие годы информация об известных интерлейкинах излагалась с учетом особенностей конкретного цитокина, то в настоящее время, стало возможным распределить известные интерлейкины на отдельные семейства, а в некоторых случаях и субсемейства. Основными критериями объединения интерлейкинов в семейства явились: 1) структурная гомология; 2) идентичность одного или нескольких биологических эффектов; 3) способность взаимодействовать с одними и теми же рецепторами или их отдельными цепями; 4) значительное сходство молекулярных механизмов лиганд-рецепторных взаимодействий.

Быстрота и информативность, с которой расширяются наши представления о значении интерлейкинов в регуляции иммунологического гомеостаза в норме и при различной патологии, очень ярко иллюстрируется стремительным накоплением наших знаний о членах семейства IL-17. В результате представляется возможным подойти к выяснению места этих интерлейкинов в общей сложной системе цитокиновой регуляции при различных условиях. Представители этого семейства, также как и Th17-лимфоциты, сегодня являются предметом активного изучения, и имеющиеся сведения очень наглядно иллюстрируют, сколь сложны, а нередко и противоречивы факты, характеризующие многие аспекты особенностей этих интерлейкинов [7, 14, 22, 31, 30, 55, 72]. Примером такой сложности может быть то, что даже в пределах одного семейства отдельные его представители имеют существенные отличия. В семействе IL-17 таким примером является IL-25, который при достаточно выраженной структурной гомологии с другими представителями этого семейства и общности некоторых биологических эффектов занимает особо место, что подтверждается следующими фактами. Во-первых, в отличие от других членов семейства IL-17, IL-25 играет ведущую роль в регуляции Th2-лимфоцитов; во-вторых, IL-25 способен оказывать как про-, так и антивоспалительное действие; в-третьих, может проявлять оппозиционное действие в отношении других членов этого семейства; в-четвертых, IL-25 принадлежит одно из центральных мест в патогенезе аллергических заболеваний и формировании антигельминтного иммунитета; в-пятых, IL-25 располагает большим потенциалом для включения в противоопухолевую защиту.

Общая характеристика IL-25

IL-25, как и другие члены семейства IL-17, является N-глико-зилированным гомодимером с молекулярной массой 17 кД, содержит 161 аминокислотных остатка; с другими членами этого семейства имеет структурную гомологию от 25 % до 35 %, наименьшая степень гомологии – с IL-17A. Молекула IL-25 содержит несколько цистеиновых остатков, которые участвуют в образовании межмолекулярных дисульфидных связей и образуют характерную цистеиновую структуру – цистеиновый узел [18, 41, 57].

На первых этапах изучения IL-25 было показано, что основными его продуцентами, в отличие от IL-17A и IL-17F, являются Th2-лимфоциты, однако в последующем было установлено, что источникоми этого цитокина служат и многие другие клетки: тучные, альвеолярные макрофаги, естественные киллерные Т-лимфоциты, базофилы, эозинофилы, а также эндотелиальные клетки, в первую очередь бронхо-легочного аппарата [27, 30, 31, 37, 70]. Продуцентами IL-25 могут быть и некоторые Т-лимфоциты слизистой кишечника, а также клетки микроглии мозга [42, 61]. Такое разнообразие источников продукции IL-25 при их локализации в различных органах и тканях свидетельствует о широком спектре влияний этого интерлейкина. Очень существенным является и тот факт, что IL-25 обладает способностью к разнонаправленному действию: индукции воспаление и противовоспалительному эффекту, ограничивать локальное воспаление, в частности, в слизистой кишечника [52].

Свои эффекты IL-25 опосредует через IL-17BR, известный также как EV127 или IL-17Rh1 (IL-17 receptor homolog 1); связывание с указанным рецептором отличается высоким аффинитетом и его экспрессия достигает особенно высокого уровня клетками почек, легких и интерстициальной оболочки [52]. IL-25R – простой трансмембранный белок, имеющий гомологию с IL-17RA; сигнальные пути этого рецептора не в полной мере ясны. Тем не менее, уже имеются данные, которые показывают, что сигнальные пути этого интерлейкина отличаются от других интерлейкинов, так как в передаче сигналов, им опосредуемых, центральное место принадлежит адапторной молекуле Akt1 (CIKS); это подтверждено данными о том, что при введении IL-25 мышам, дефицитным по этому фактору транскрипции, эффект отсутствует [64]. Такая важная роль этой адапторной молекулы предполагает возможность нового направления в терапии тех заболеваний, в патогенез которых активно включается IL-25 [20, 72]. Передача сигналов сопровождается активацией NF-kB, экспрессией его гена, а также экспрессией генов IL-6, TGFb, G-CSF [47]. Следует отметить, что наиболее эффективный ответ на IL-25 осуществляется через гетеродимерный комплекс – IL-17RA/IL-25R [30, 31, 54].

Как отмечалось, в противоположность другим членам семейства IL-17, IL-25 принадлежит центральная роль в регуляции Th2-лимфоцитов, которые, в отличие от Th1- и Th17-лимфоцитов, экспрессируют высокий уровень IL-25R [9, 70]. Регуляторные влияния IL-25 на Th2-клетки проявляются: 1) участием в ранней активации Т-лимфоцитов, что происходит с включением транскрипционных факторов, обеспечивающих повышение уровня продукции IL-4 и дифференцировку Th2-клеток [9]; 2) усилением продукции Th2-зависимых цитокинов [70]. В настоящее время есть все основания рассматривать IL-25 как важную регуляторную молекулу в развитии клеточного иммунитета, опосредованного Th2-лимфоцитами. Более того, в соответствии с точкой зрения некоторых авторов, возможно, предполагать существование особой субпопуляции, продуцирующей IL-25 – Th25-лимфоциты [25, 68].

IL-25 занимает важное место и в регуляции гемопоэза, так как стимулирует развитие, в первую очередь, эозинофилов и В-лимфоцитов. Такие данные получены в опытах на трансгенных мышах с введением IL-25 человека, что приводило к резкому усилению продукции IL-25. В результате у таких мышей наблюдались очень выраженные изменения в периферической крови: резко увеличивалось количество лейкоцитов, преимущественно за счет нейтрофилов, эозинофилов и лимфоцитов. Параллельно с отмеченными изменениями наблюдалась лимфоаденопатия, лимфоидная гиперплазия и эозинофилия; количество клеток увеличивалось до 10 порядков в костном мозгу (преимущественно незрелыми клетками). Выраженное влияние отмечено и в отношении незрелых В-лимфоцитов (CD19+) в периферической крови, лимфатических узлах; увеличивается уровень IL-2, IL-4, IL-5, G-CSF и INFg параллельно с увеличением количества В-лимфоцитов существенно повышается уровень IgM, IgG и IgE [41]. Заслуживает внимания заключение указанных авторов о том, что резкое повышение количества В-лимфоцитов при столь же резком увеличении уровня IL-25 можно рассматривать как прелейкемический фон. К сожалению, подтверждение этой возможности до настоящего времени отсутствует и для окончательного решения этого вопроса представляется необходимой характеристика CD19+В-лимфоцитов c целью ответа на вопрос: является ли такая активная пролиферация В-лимфоцитов моно- или поликлональной. Кроме того, необходимо учитывать, что эти результаты получены при использовании модели, которая вряд ли может иметь место в естественных условиях, однако они, бесспорно, свидетельствуют о выраженном влиянии IL-25 на В-лимфоциты.

К общей оценке биологической роли IL-25 следует отнести и то, что он способен кооперировать с другими цитокинами в активации дендритных клеток, увеличивая уровень экспрессии антигенов II класса ГКГ и ряда ко-стимулирующих молекул, которые участвуют в сигналах, обеспечивающих поляризацию Th2-зависимых цитокинов [60].

Свидетельством широты биологических эффектов IL-25 служат и данные о том, что он участвует в регуляции экспрессии IL-9, известного, как Th2-зависимый цитокин. Обработка IL-25 клеток-продуцентов IL-9 показывает, что взаимодействие IL-25/IL-25R регулирует экспрессию IL-9 [8]. Общие сведения об IL-25 представлены на рис. 1.

IL-25 и патогенез аллергических заболеваний

Роль IL-25 в патогенезе атопических аллергических заболеваний настолько ярко выражена, что его с полным основаним определяют, как один из центральних цитокинов аллергии немедленного типа. Как известно, в 90-ых годах прошлого столетия S. Romagnani была сформулирована гипотеза о том, что в развитии аллергии решающую роль играет дисбаланс между продукцией цитокинов Th2- и Th1-лимфоцитами с усилением продукции IL-4 и IL-13 [56]. Установление этого факта имело принципиальное значение для понимания патогенетических особенностей развития аллергических заболеваний. Однако, идентификация все новых интерлейкинов дает достаточно основания для заключения о том, что в патогенезе аллергии участвуют и ранее неизвестные интерлейкины, в перечне которых к настоящему времени первое место занимает IL-25.

Патогенетическая роль IL-25 в развитии аллергической патологии обусловлена рядом основополагающих фактов: 1) способностью усиливать продукцию IL-4, IL-5, IL-13 – цитокинов, ответственных за регуляцию синтеза IgE, а также продукцию ряда хемокинов; 2) усилением эксперссии генов указанных цитокинов; 3) увеличением, наряду с синтезом IgE также синтеза IgA и IgG2 (последний, как известно, также может включаться в патогенез некоторых аллергических заболеваний); 4) способностью вызывать выраженную эозинофилию легких и крови; 5) индукцией гипертрофии эпителиальных клеток легких, их гиперсекреции и гиперреактивности; 6) усилением распознавание аллергенов антигенраспознающими клетками [27, 36, 70]. Перечисленные свойства IL-25 свидетельствуют о его особой роли в развитии воспаления дыхательных путей с участием CD4+Т-лимфоцитов (Th2-клеток) [59]. Предполагается, что механизмы, с помощью которых IL-25 индуцирует различные аллергические реакции, обусловлены его прямым влиянием на Т-лимфоциты перибронхиальных лимфатических узлов [52]. Синтез IL-25 особенно повышается после стимуляции аллергенами и постоянная его экспрессия клетками эпителия дыхательных путей рассматривается как одна из причин клинической картины астмы [9]. Из этого перечня следует, что возможности включення IL-25 в патогенез аллергических заболеваний обусловлены его влиянием практически на все базисные механизмы формирования этой патологи, что не оставляет сомнений относительно важности участия этого цитокины в патогенезе атопических аллергических заболеваний. Указанные свойства IL-25 дают основание ставить вопрос о том, что традиционные представления о главенствующей роли IL-4 и IL-13 в патогенезе атопических заболеваний не в полной мере отражают современные взгляды на патогенез атопии [13].

Понимание роли IL-25 в аллергическом воспалении невозможно отделить от TSLP (тимусзависимый стромальный липопротеин), который характеризуется как новый IL-7-подобный цитокин и индуцирует первые этапы развития аллергической реакции. Стало известно, что эпителиальные клетки дыхательных путей наряду с продукцией IL-25 и IL-33 продуцируют и TSLP; указанные цитокины могут модулировать Th2-ответ [14]. Источником TLSP кроме эпителиальных клеток легких, бронхов и кожи могут быть и тучные клетки. Активированные дендритные клетки под влиянием TLSP продуцируют молекулу OX-40L (указанную молекулу продуцируют также В-лимфоциты, макрофаги, клетки Лангерганса); рецептор OX-40L – OX-40, принадлежит к семейству TNFa и экспрессируется CD4+Т-лимфоцитами. Взаимодействие OX-40/OX-40L играет ведущую роль в активации, выживаемости Т-клеток и генерации Т-клеток памяти из эффекторных Т-лимфоцитов; в результате указанного взаимодействия Th2-лимфоциты начинают активно продуцировать IL-4, IL-5, IL-13 и TNFa [63]. Непосредственная связь между активацией Th2-лимфоцитов, в частности, под влиянием аллергенов, с последующей их дифференцировкой при активном участии TLSP, делает понятной патогенетическую роль этого цитокина в развитии аллергического воспаления [14, 44, 45, 62].

Большое значение для определения роли указанного TSLP имеют данные, полученные Y. Wang и сотр. Согласно этим данным его включение в аллергическое воспаление представляется следующим образом. TSLP активирует дендритные клетки к выделению хемокинов, которые стимулируют миграцию Th2-лимфоцитов и индуцируют дифференцировку «наивных» CD4+ и CD8+Т-лимфоцитов в эффекторные клетки с аллергическим фенотипом; усиление ответа Th2-клеток на аллерген происходит параллельно с повышением экспрессии генов цитокинов, их рецепторов и других структур, участвующих в развитии аллергической реакции. В результате циркулирующие Th2-клетки памяти под влиянием TSLP начинают активно экспрессировать IL-25R [70, 71, 72]. Cхема участия TSLP в аллергическом воспалении представлена на рис. 2.

В сфере активного влияния IL-25 находятся и эозинофилы, которые, как отмечалось, вместе с базофилами являются его источниками, способствуют увеличению уровня IL-25, что приводит к дальнейшей активации Th2-ответа и усилению функциональной активности аллергенспецифических Т-клеток; отмечено, что уровень продукции IL-25 эозинофилами у больных с аллергическими заболеваниями значительно выше, чем у здоровых лиц [75]. Обращается внимание на то, что именно резидентные, а не циркулирующие эозинофилы играют решающую роль в усилении активности аллергенспецифических клеток памяти [71, 72]. Влияние IL-25 на функциональную активность эозинофилов, проявляется усилением их различных функций, увеличением жизнеспособности, активной миграцией в участки воспаления (эозинофильная инфильтрация), где они могут вызывать тканевое повреждение, благодаря выделению содержимого гранул с цитотоксической активностью. К таким субстанциям, в первую очередь, следует отнести большой основной белок (MBP), эозинофильный катионный белок (ECP), различные хемокины, цитокины, уровень которых коррелирует с клинической симптоматикой; указанные эффекты осуществляются путем активации NF-kB, JNK и p38 MAPK [19].

К этому следует добавить, что IL-25 дифференцированно регулирует и экспрессию адгезивных молекул эозинофилов человека: усиливает экспрессию ICAM-1, но дозозависимо супрессирует экспрессию ICAM-3, L-селектина и других адгезивных молекул; усиление экспрессии ICAM-1 способствует эозинофильной инфильтрации при аллергических заболеваниях [19]. По мере увеличения количества эозинофилов под влиянием IL-25 увеличивается и адгезия к фибронектину, который, как известно, также участвует в межклеточных взаимодействиях [19]. Весьма важно и то, что в условиях ответа на аллерген под действием IL-25 происходит аллергензависимое привлечение эозинофилов к участку воспаления [66, 67]. Именно под влиянием IL-25 эозинофилы начинают выделять IL-6 и хемокины [73]. Усиление функций эозинофилов в этих условиях сопровождается и экспрессией генов таких цитокинов как MCP-1, MIP-1a, IL-6, IL-8 и активацией NF-kB [73]. IL-25 важен и для дифференцировки костно-мозговых предшественников, продуцирующих IL-4; большинство таких клеток индуцируется IL-5, источником которого являются эозинофилы [76].

Роль IL-25, продуцируемого эозинофилами, а также базофилами, становится особенно значимой, если принять во внимание концепцию Y. Wang, согласно которой указанные клетки могут взаимодействовать с Th2-лимфоцитами памяти, что создает обратную связь между эффекторами врожденного и адаптивного иммунитета, способствуя распространенности аллергического воспаления [9].

Увеличение уровня IL-25 характерно не только для атопической астмы, но и для других аллергических заболеваний, в патогенез которых этот интерлейкин может включаться. Например, исследования с использованием клеток эпителия носа человека при аллергическом рините показали, что в условиях стимуляции эти клетки продуцируют значительно большие количества IL-25, чем аналогичные клетки здоровых лиц. При этом IL-25 существенно усиливает продукцию TLSP, в то время как IL-17А ее ингибирует, однако стимулирующий эффект IL-25 является доминирующим. Из этого следует, что по отношению к продукции TLSP, IL-25 проявляет оппозиционное действие (в этом одно из его отличий по сравнению с IL-17А) [74].

Исследования образцов кожи при атопическом дерматите показало, что, если кератиноциты, тучные клетки, эозинофилы и базофилы – центральные клетки развития атопической патологии, в нормальных условиях экспрессируют только транскрипт IL-25 (mРНК IL-25), то указанные клетки больных активно продуцируют IL-25, что создает дополнительные условия для его активирующего влияния на Th2-лимфоциты [70]. Далее, тучные клетки, как отмечалось, являются одним из важных источников IL-25, а следовательно, принимают непосредственное участие в усилении ответа Th2-лимфоцитов; выделение этого интерлейкина тучными клетками происходит в результате активации FceR1 [37, 68].

Участие в формировании противогельминтной защиты

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья


Начата подписка на 2016 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2017 Цитокины и Воспаление