Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2016 год
1 номер 2 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2011, № 2

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Оригинальные статьи

Номер 2'2011

Патогенетические особенности течения гнойного воспаления верхних дыхательных путей (риносинусита) в зависимости от генетического контроля продукции интерлейкина 1β

Л.Ф. Азнабаева, Э.Р. Шарипова, Н.А. Арефьева, А.С. Симбирцев, Т.В. Викторова, А.Г. Зайнуллина

Установлены клинические особенности течения гнойного риносинусита (ГРС) в зависимости от продукции IL-1β. Для затяжного течения ГРС характерна повышенная продукция IL-1Ra, для рецидивирующего недостаточная продукция IL-1β. Выявлен диагностический маркер риска рецидивирующего течения ГРС: сочетание низких значений продукции IL-1β с наличием генотипа IL-1β*C/*C(+3953). Лечение больных ГРС с затяжным и рецидивирующим течением рекомбинантным интерлейкином 1β является патогенетически обусловленным, способствует повышению клинической эффективности проводимой терапии и сокращению частоты рецидивов заболевания (21 против 46% в контрольной группе). Регулярная заместительная цитокиновая терапия требуется больным ГРС, имеющим маркер риска развития данного заболевания. (Цитокины и воспаление. 2011. Т. 10. № 2. С. 50–55.)

Ключевые слова: гнойный риносинусит, генетика, беталейкин, лечение.

Риносинуситы — воспалительные заболевания околоносовых пазух и носа — относятся к наиболее часто встречающейся патологии верхних дыхательных путей. На долю больных риносинуситом приходится от 29 до 60 % госпитализированных в ЛОР-отделения [4, 8]. Одной из самых распространенных форм заболевания является гнойный риносинусит (ГРС). В настоящее время отмечается выраженная тенденция к нетипичному течению заболевания в виде склонности к затяжному и/или хроническому воспалению, устойчивости к проводимой терапии и рецидивированию [4, 6].

Центральное место в защите слизистых оболочек от воздействия патогенных факторов окружающей среды отводится состоянию местного иммунитета, обеспечивают который преимущественно клетки макрофагально-фагоцитарного ряда, цитокины и секреторные антитела. Цитокины играют важнейшую роль в функционировании иммунной системы, способствуя активации всех типов лейкоцитов, клеток эндотелия, иммунокомпетентных и других клеток и запуску иммунного ответа. Одним из первых цитокинов, синтезирующихся в ответ на воздействие патогена, является интерлейкин 1 (IL-1) [5].

В клинической практике оториноларингологов с целью активации местного иммунитета ЛОР-органов широко применяют препараты бактериальных лизатов (ИРС-19, имудон и т. д.), которые реализуют свой иммунотропный эффект путем стимуляции продукции IL-1 [11]. В условиях недостаточности синтеза этого цитокина возможно ожидать снижение, вплоть до отсутствия, эффективности иммуностимулирующей терапии.

В настоящее время установлено, что ГРС с затяжным и рецидивирующим течением в большинстве случаев сопровождаются либо недостаточностью продукции IL-1β, либо гиперпродукцией его рецепторного антагониста IL-1Ra [1, 7].

Одним из важных механизмов регулирования продукции цитокинов является контроль на генном уровне. Гены, ответственные за продукцию цитокинов семейства IL-1, находятся на длинном плече 2-й хромосомы в локусе 2q13-2q21. Установлено, что в данном локусе могут встречаться точечные мутации, затрагивающие как кодирующую часть гена (экзоны), так и некодирующие участки (интроны), а также регуляторные последовательности в промоторных зонах генов. Результатом замен единичных нуклеотидов является формирование полиморфных аллелей генов. Полиморфизм промоторного участка гена IL-1β в положении -511 и экзона в положении +3953 обусловлен заменами цитозина (С) на тимин (Т).

Полиморфизм в позиции -511 промоторной части гена IL-1β способствует активации транскрипции гена и повышению уровня продукции белка. Уровень продукции IL-1β стимулированными мононуклеарами периферической крови здоровых доноров был на 40 % выше среди лиц с аллелем 511T по сравнению с аллелем 511C [10].

В других исследованиях получены противоположные результаты: полиморфизм в положении -511 (C/T и T/T) характеризуется сниженным синтезом, но обычно данное изменение сцеплено с мутацией в гене IL-1Ra (интронной части) [9].

Более интересна полиморфная область, которая находится в пятом экзоне гена IL-1β, где также происходит замена одного нуклеотида в положении +3954 (C→T). Эта зона обозначается так же, как TaqI-полиморфная область, по названию фермента, при расщеплении которым были впервые выявлены различия в данных участках гена [15]. Аллели данной области влияют на экспрессию гена IL-1β человека и количество секретируемого клетками IL-1β. Ряд авторов указывают на то, что аллель T зоны +3954 связан с более высоким уровнем продукции IL-1β, хотя оба аллеля обеспечивают синтез молекул IL-1β, не отличающихся по биологической активности. У лиц, гомо- или гетерозиготных по высокопродуцирующему варианту гена IL-1β(+3954), продуцируется, соответственно, в 4 и 2 раза большее количество этого цитокина, чем у лиц, гомозиготных по нормальному варианту данного гена [13].

Однако в случае полиморфизма гена IL-1β +3954 (C→T) экспериментальные данные по влиянию замены нуклеотида на продукцию белка неоднозначны. В ряде исследований отмечена связь аллеля T, наоборот, с более низкой продукцией IL-1β, причем, наличие аллеля T приводило к снижению продукции IL-1β в полтора раза [12]. Более поздние экспериментальные данные из разных лабораторий приводят к выводу, что эта нуклеотидная замена, возможно, влияет на продукцию белка, но направленность функциональных проявлений SNP зависит от целого ряда дополнительных факторов, включая тип клеток, экспрессию генов других цитокинов и микроокружение. Многочисленные данные о связи данного SNP с заболеваниями человека также противоречивы, поэтому вопрос о функциональной значимости указанных замен остается открытым.

Тем не менее, очевидно, что цитокины семейства IL-1 играют ключевую роль в развитии и регуляции воспаления. Поэтому функциональный полиморфизм их генов может приводить к изменению протекания воспалительной патологии у человека и сказываться на исходах гнойно-воспалительных заболеваний и прогнозе. В частности, это относится к такому широко распространенному заболеванию как хронический гнойный риносинусит (ХГРС).

В связи с этим в настоящей работе проведено изучение взаимосвязи особенностей продукции IL-1β с полиморфными вариантами генов IL-1β и IL-1Ra и патогенезом нетипичного течения ГРС с целью оптимизация тактики лечения затяжного и рецидивирующего ГРС.

Цель работы — оптимизация тактики лечения затяжного и рецидивирующего ГРС на основе определения взаимосвязи с особенностями продукции IL-1β и полиморфными вариантами генов IL-1β и IL-1Ra. Задачи исследования: изучение особенностей клинического течения ГРС (затяжного и рецидивирующего) в зависимости от продукции IL-1β и IL-1Ra; проведение анализа ассоциаций полиморфных вариантов генов IL-1β (локусов -511С>Т и +3953С>Т) и IL-1Ra (VNTR-локус) с показателями продукции IL-1β у больных ГРС в зависимости от особенностей клинического течения заболевания; разработка критериев диагностики и лечения рецидивирующих риносинуситов с использованием генетических маркеров.

Материалы и методы

Под наблюдением находились 62 больных ГРС, получавших лечение в ЛОР-отделении Республиканской клинической больницы им. Г.Г. Куватова в период с 1998–2000 гг. У всех больных было отмечено нетипичное течение заболевания (длительность более 1 месяца) и устойчивость к традиционным методам лечения. 31 пациент имели затяжное течение заболевания (более 1 месяца) без рецидивов и 31 — рецидивирующее, с обострениями не менее 1 раз в год. Традиционную терапию проводили 23 больным в виде дренирования и промывания заинтересованной пазухи, перорального применения антибиотиков (амоксиклав). Комбинированную терапию проводили 29 пациентам, которые дополнительно получали рекомбинантный IL-1β беталейкин (ФГУП «Гос. НИИ ОЧБ» ФМБА России, Санкт-Петербург). Препарат вводили внутривенно, медленно, капельно, разведенным физиологическим раствором из расчета 5 нг/кг веса больного ежедневно в течение пяти дней. Всем больным проводили клиническое и лабораторное обследование. Изучали характер заболевания на момент поступления и в отдаленные сроки через 1 и 5 лет. Проводили осмотр ЛОР-органов, в том числе эндоскопию полости носа гибким эндоскопом «Olympus» и компьютерную томографию. Больных с анатомическими аномалиями полости носа, нарушающими функцию соустий околоносовых пазух, из исследования исключали. Лабораторное обследование состояло в определении индуцированной продукции эндогенного IL-1β и рецепторного антагониста IL-1Ra клетками крови при стимуляции фитогемагглютинином invitro. Для количественного выявления цитокина в супернатантах клеточных культур использовали иммуноферментный метод с применением коммерческих реагентов (ООО «Цитокин», Санкт-Петербург). Всем больным проводили молекулярно-генетическое исследование. Методом полимеразной цепной реакции изучали 2 полиморфных локуса гена IL-1β: -511C>T и +3953С>T и VNTR-локуса гена IL-1Ra с использованием специфических олигонуклеотидных праймеров («Силекс», Москва). Полученные результаты сопоставляли с данными 82 практически здоровых лиц. Оценку силы ассоциаций генотипа с продукцией IL-1β и риском формирования хронического гнойного воспаления проводили с использованием показателя соотношения шансов (odds ratio, OR) по формуле OR=(a×d)/(b×c). При OR более 1 ассоциацию расценивали как положительную (фактор риска). При OR менее 1 — как отрицательную (фактор устойчивости) [14].

Результаты и обсуждение

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья


Начата подписка на 2016 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2017 Цитокины и Воспаление