Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2016 год
1 номер 2 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2011, № 3

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 3'2011

Интерлейкин 33 — ключевой посредник в реализации иммунного ответа

В.В. Колобов

Интерлейкин 33 (IL-33) относится к семейству IL-1. Он может функционировать в качестве негистонового ДНК-связывающего белка, стабилизирующего формирование нуклеосомы (внутриклеточная функция). IL-33 также стимулирует выработку, преимущественно, провоспалительных цитокинов различными по происхождению клетками организма (внеклеточная функция). IL-33 — ключевой посредник в реализации иммунного ответа, он мобилизует антигенпредставляющие клетки и Т-лимфоциты. В процессе иммунного воспаления этот цитокин активирует эозинофилы, базофилы, тучные клетки и инвариантные NK T-клетки. Имеющиеся к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что IL-33 участвует в развитии иммунного ответа с преимущественным высвобождением провоспалительных цитокинов Т-хелперов 2 типа (IL-5, IL-9, IL-13). (Цитокины и воспаление. 2011. Т. 10. № 3. С. 5–9.)

Ключевые слова: интерлейкин 33, иммунный ответ, провоспалительные цитокины.

Интерлейкин 33 (IL-33, interleukin 33, IL1-F11) — цитокин, принадлежащий к семейству провоспалительного интерлейкина 1 (IL-1) и обладающий иммунорегуляторными свойствами [8, 14, 28, 33, 42, 45]; имеет структурное сходство с интерлейкином 1 и фактором роста фибробластов.

Первоначально IL-33 был назван ядерным фактором клеток высокого эндотелия венул (NF-HEV) из-за выполняемой им роли репрессора транскрипции, не характерной для цитокинов функции [6]. IL-33 связывается с поверхностью нуклеосомы в области кармана, образованного гистонами Н2А и Н2В [43]. Показано, что данный цитокин может функционировать как негистоновый хромосомный белок, вовлеченный в сборку нуклеопротеиновых комплексов, поддерживая и укрепляя структуру хроматина [2, 50].

Помимо внутриклеточной функции были выявлены и внеклеточные эффекты IL-33. Они связаны со стимулированием данным интерлейкином выработки провоспалительных цитокинов различными по происхождению клетками организма, среди которых обнаружены производные эктодермы — клетки глии центральной нервной системы [22] и производные мезодермы — синовиальные фибробласты [37], CD34+ гемопоэтические клетки-предшественники [4], клетки иммунной системы (Т-хелперы 2 типа (Тh2), естественные киллеры (NK), инвариантные NK T-клетки), гранулоциты (эозинофилы, базофилы), макрофаги и тучные клетки. Установлено, что эндотелиальные и эпителиальные клетки invivoявляются основными источниками данного цитокина [11, 25], хотя избирательно IL-33 у человека обнаружен в гладкомышечных клетках, эпителии бронхов, а под влиянием IL-1β и фактора некроза опухоли α (TNFα) он экспрессируется в фибробластах легких и кожи [45].

Комплексный подход к пониманию патогенеза многокомпонентных патологических процессов представляет собой изучение всех известных механизмов в их взаимодействии [1]. Это положение наглядно продемонстрировано при исследовании IL-33, вовлеченного в развитие бронхиальной астмы, ревматоидного артрита, болезни Крона [11], периодонтита [7], кардиоваскулярных заболеваний [5, 23, 34], системного склероза [29], фиброза печени [31], гипертрофии и гиперплазии тканей [45] — патологических состояний, унифицировать механизмы манифестации и прогрессирования которых можно лишь до определенной степени. Центральным звеном механизма функционирования IL-33 является поддержка цепи последовательных процессов активации Т-хелперов для обеспечения иммунного ответа, что и прослеживается в указанных состояниях [7, 11, 29, 31, 45].

Рецепторный комплекс IL-33

Для дальнейшего рассмотрения физиологической роли IL-33 необходимо кратко осветить вопросы его взаимодействия с рецепторным комплексом. Экспериментально доказано [3, 26], что функциональный рецепторный комплекс IL-33R для IL-33 содержит как α-цепь, представленную одиночным рецептором IL-1 семейства ST2, так и IL1-RAcP — белок, необходимый для рецептора IL-1 и являющийся общей β-цепью для рецепторов семейства IL-1 — IL-1RI, IL-1RII, IL-1Rrp2 и IL-33Rα (ST2).

Обе молекулы рецепторного комплекса для IL-33 имеют Toll/IL-1R (TIR)-домен [30], необходимый для передачи сигнала внутрь клетки [3]. В рецепторе ST2, помимо TIR-домена, есть один внеклеточный иммуноглобулиновый (Ig) домен и протяженная цитоплазматическая часть [20]. Выявлены две формы ST2: растворимая ST2 (sST2) массой 55 кДа, ранее обозначавшаяся Т1, и трансмембранная ST2 (68 кДа), образующиеся при альтернативном сплайсинге пре-мРНК. Растворимая форма sST2, экспрессирующаяся фибробластами и тучными клетками [17], сохраняет три внеклеточных Ig-домена, но утрачивает трансмембранную часть и TIR-домен. sST2 может взаимодействовать с растворимой формой IL-1RAcP в присутствии IL-33 [3]. Уровень сигнальной трансдукции IL-33/ST2 корректируется растворимой формой α-цепи рецепторного комплекса для IL-33 [20, 36] и молекулой SIGIRR (single immunoglobulin interleukin-1 receptor-related protein) [18, 41], обладающими супрессирующим влиянием на передачу сигнала. Участие SIGIRR в качестве негативного регулятора передачи сигнала по IL-33/ST2-пути доказано invirto иinvivo [9].

Установлено, что IL-33, являясь инициатором запуска каскада экспрессии ряда цитокинов, сам находится под регулирующим влиянием IL-1β, TNFα [45] и IFNγ [39]. Вероятно, дизрегуляция в виде нарушения оптимального соотношения составных элементов в обсуждаемой цитокиновой сети с участием IL-33, а также в сочетании с нарушенным балансом молекул SIGIRR [18, 41] и растворимой формой α-цепи рецептора ST2 для IL-33 может служить ведущим механизмом развития патологических процессов, в которых принимает участие IL-33. Эндогенез, проявляющийся на генетическом уровне полиморфизмом гена IL-33, обусловливает предрасположенность к формированию некоторых заболеваний. Например, обнаружены ассоциации определенных вариантов полиморфизма в гене IL-33 с развитием поллиноза [44]; имеются данные о связи между полиморфными вариантами гена IL-33 и развитием у пациентов с болезнью Альцгеймера церебральной амилоидной ангиопатии [12].

Роль IL-33 в развитии иммунного ответа

В настоящее время внимание исследователей сфокусировано на детальном выяснении роли IL-33 в развитии иммунного ответа. Указанный цитокин принимает участие на всех этапах становления иммунного ответа, начиная с неспецифических механизмов резистентности к инфекциям. Так, IL-33 опосредованно участвует в развитии воспаления через усиленную экспрессию в макрофагах мыши Toll-подобного рецептора 4 (TLR-4) и CD14, ассоциация которых в мембране является районом узнавания липополисахаридов микроорганизмов [15]. В ответ на повреждение ткани клетки, обеспечивающие механизмы неспецифической резистентности к инфекциям, продуцируют особые медиаторы, названные аларминами — сигналами опасности, которые принимают участие в активации антигенпредставляющих клеток и усиливают развитие антигенспецифического иммунного ответа [35]. Некоторые авторы склоняются к тому, что IL-33 также является алармином [19].

IL-33 способствует развитию дендритных клеток [33]. Интересно, что стимулированные IL-33 дендритные клетки не только имели увеличенный уровень экспрессии главного комплекса гистосовместимости II типа (МНС-II) и корецепторной молекулы CD86 (В7.2), необходимых для взаимодействия с Т-лимфоцитами, но и обладали более выраженной способностью активировать CD4+ T-лимфоциты, что проявлялось значительной продукцией последними IL-5 и IL-13 [42]. Таким образом, экспериментально было показано эффективное взаимодействие IL-33 и дендритных клеток c инициацией иммунного ответа в направлении Тh2.

Форма рецептора ST2, исходно обнаруженная у мышей на поверхности именно Тh2-, а не Тh1-клеток [28], экспрессируется также на фибробластах, макрофагах, тучных клетках. Недавно было показано, что IL-33 является хемоаттрактантом непосредственно для Т-хелперов 2 типа [24]. Продуцируемые Тh2 цитокины (IL-4, IL-5, IL-9, IL-13) увеличивают продукцию IgE [10], количество эозинофилов, базофилов и тучных клеток, которые влияют на гладкомышечные и слизистые клетки дыхательных путей. Все это приводит к гиперактивности дыхательных путей — одному из главных звеньев патогенеза бронхиальной астмы.

Участие ST2 в активации Тh2 также показано в работе [14] на мышах линии BALB/c с использованием модели бронхиальной астмы с аллергическим воспалением дыхательных путей, вызванным распылением аэрозоля с овальбумином. После моделирования бронхиальной астмы животным вводили моноклональные антитела к ST2 и наблюдали в бронхоальвеолярном лаваже снижение как количества эозинофилов (более чем в 3 раза по сравнению с контролем), так и продукции IgE, секреции IL-4, IL-5, IL-6 и IL-13. Указанные изменения свидетельствуют о блокировании Тh2-зависимого ответа без существенного влияния на Тh1-зависимый ответ, который оценивали по количеству нейтрофилов и уровню продукции интерферона γ (IFNγ).

На этой же модели бронхиальной астмы были выявлены аналогичные эффекты при использовании антител к IL-33 [27], что позволило сделать предположение об участии IL-33 в регуляции аллергического воспаления. Он принимает участие и в другой, связанной с развитием иммунного воспаления, патологии — ревматоидном артрите [16], обусловливая не только воспаление, но и гиперноцицепцию при указанной нозологии. Воспаление значительно уменьшается при использовании антител к ST2, что показано на модели ревматоидного артрита у мышей, спровоцированного коллагеном [37], а гиперноцицепция инициируется через последовательность действий IL-33 → TNFα → IL-1β → IFNγ → эндотелин 1 → простагландин Е2 [52]. Активация IL-33 широко представленных в тканях суставов тучных клеток приводит к усугублению воспалительного процесса при ревматоидном артрите [54].

В эозинофилах человека были обнаружены экспрессия мРНК ST2 и секреция этого белка [13]. Документировано, что IL-33 увеличивает выживаемость эозинофилов [13, 49], индуцирует продукцию ими IL-8 [13, 38] и столь же эффективно, как и IL-5, усиливает в них продукцию супероксид-аниона (О2-) [13]. Под влиянием IL-33 увеличивается экспрессия CD11b как в эозинофилах [49], так и в базофилах [48], что приводит к усилению адгезии клеток. Следует отметить, что IL-33 не влияет на синтез лейкотриена С4 в эозинофилах и базофилах и в отсутствие IgE-стимулов не вызывает дегрануляцию данных гранулоцитов [38, 48, 49].

Описано, что интерлейкины играют существенную роль в дифференцировке, росте и функционировании базофилов [51]. Так, IL-33 регулирует передвижение и активность базофилов [48]. Оказалось, что он может усиливать иммунорегуляторные функции базофилов так же эффективно, как и IL-3, а совместное использование этих двух интерлейкинов приводит к еще более выраженной продукции базофилами IL-4, IL-13 и хемокина IL-8 [38].

Интересно, что мышиные базофилы без предварительной обработки IL-3 или IgE-зависимыми стимулами отвечали на IL-33 продукцией не только IL-4, но и IL-6. В условиях invivoнаблюдалась усиленная экспансия этих базофилов в костный мозг [46]. Таким образом, экспериментальные данные свидетельствуют об исключительной роли IL-33 в вовлечении гранулоцитов (за исключением нейтрофилов) в иммунный ответ.

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья


Начата подписка на 2016 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2017 Цитокины и Воспаление