Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2016 год
1 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2011, № 4

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Оригинальные статьи

Номер 4'2011

Новая генетическая детерминанта псориаза — Arg74Trp полиморфизм гена TRAF3IP2

В.Р. Хайрутдинов

Ген TRAF3IP2, более известный как активатор-1 (ACT1) ядерного фактора NF-κB, играет важную роль в реализации процесса воспаления и аутоиммунного контроля, выполняя функцию проводника инициирующего сигнала Th17-клеток. Целью работы было изучение распределения аллелей Arg74Trp полиморфного гена TRAF3IP2 у больных псориазом Северо-Западного региона России. Генотипирование проводили методом аллель-специфической ПЦР в режиме «реального времени». Выявлено повышение частоты редкого аллеля Trp среди больных псориазом (51/456 (11,2 %)) в сравнении со здоровыми лицами (42/602 (7,0 %), OR=1,68, 95 % CI: 1,09–2,58, р=0,02). Обнаружена тенденция к более высокой встречаемости аллеля Trp у пациентов с тяжелой степенью псориаза (18/116 (15,5 %)) по сравнению с легкой степенью (22/234 (9,4 %), р=0,09). Обнаруженная ассоциация между аллелем Trp гена TRAF3IP2 и риском развития псориаза позволяет предположить, что вариант этого белка-фермента, содержащий аминокислоту триптофан, обладает более высокой активностью, интенсивнее индуцирует процесс воспаления и формирует предрасположенность к заболеванию. (Цитокины и воспаление. Т. 10. № 4. С. 71–73.).

Ключевые слова: псориаз, TRAF3IP2, ACT1, Th17-лимфоциты, генный полиморфизм.

При изучении генетических факторов предрасположенности к псориазу наиболее часто исследователи находят ассоциацию с генным локусом PSORS1 (psoriasis susceptibility — локус восприимчивости к псориазу), находящимся на хромосоме 6q21. Этот регион содержит такие гены-кандидаты псориаза, как HLA-Cw6, TNFα (фактор некроза опухолей α), CDSN (корнеодесмозин) и HCR [9, 13]. Среди 12 обнаруженных участков предрасположенности к псориазу (PSORS1PSORS12) для генов локуса PSORS1 получены наиболее высокие уровни достоверности и показатели риска развития заболевания (odds ratio). В этой области генома могут быть зашифрованы до 35–50 % генетических детерминант псориаза [8, 14]. Сравнительно недавно в интервале PSORS1 был обнаружен новый ген TRAF3IP2 [6]. Этот ген кодирует протеин, взаимодействующий с белком TRAF3 (TRAF3 — фактор-3, связывающий рецептор TNF). Белок TRAF3IP2, более известный как активатор-1 (ACT1) ядерного фактора NF-κB, является ферментом протеинкиназой. Этот протеин участвует в проведении сигнала от мембранного рецептора в ядро через транскрипционные факторы. Его активация в клетке сопровождается усиленной транскрипцией ядерного фактора NF-κB, который перемещается в ядро и, взаимодействуя с промоторами генов, контролирует экспрессию различных медиаторов воспаления [2, 3]. Белок TRAF3IP2 необходим для реализации так называемого «интерлейкин-17-зависимого» воспаления. В экспериментах на TRAF3IP2-дефицитных мышах не удавалось вызвать аутоиммунный воспалительный процесс [5, 11].

Активация Th17-клеточного иммунного ответа на сегодняшний день признается многими исследователями как ключевое событие в патогенезе псориаза. Субпопуляция Th17-лимфоцитов образуется путем дифференцировки Th0-клеток («наивных» Т-хелперов), стимулируемой CD11c+-дендритными клетками. В формирующемся очаге воспаления Th17-лимфоциты секретируют провоспалительные цитокины TNFα, IL-6, IL-17 [9–11]. Семейство IL-17 включает шесть провоспалительных цитокинов: IL-17 (известный также как IL-17A), IL-17B, IL-17C, IL-17D (известный также как IL-22), IL-17E (известный также под названием IL-25) и IL-17F [1, 7]. Результатом взаимодействия IL-17 с его рецепторами является передача сигнала внутрь клетки на молекулу TRAF3IP2, которая активизирует факторы транскрипции. Таким путем сигнал достигает генетического аппарата клетки, что сопровождается индукцией экспрессии провоспалительных цитокинов, хемокинов, молекул адгезии и факторов роста [11, 12]. Биологические эффекты Th17-клеточного иммунного ответа в коже больных псориазом связаны с накоплением медиаторов воспаления в области формирования псориатических высыпаний, стимулирующих ангиогенез и миграцию нейтрофилов. Интерлейкин-22 (IL-17D) вызывает усиление пролиферации и нарушение дифференцировки кератиноцитов, что приводит к формированию акантоза в эпидермисе [9, 10]. Отмечается синергизм действия IL-17 и TNFα: комбинация этих цитокинов приводит к экспрессии гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), кальций-связывающих белков семейства S100–S100A7, S100A8 и S100A9, стабилизации мРНК IL-6 [4].

Ген TRAF3IP2 характеризуется наличием биаллельного полиморфизма Arg74Trp кодирующей области [2]. Замена аминокислоты в первичной структуре белка может приводить к изменению пространственной структуры фермента и нарушению его функции. Повышение или снижение функциональной активности протеинкиназы TRAF3IP2 может отразиться на проведении сигнала от мембранного рецептора клетки к ядру, что сопровождается изменением продукции медиаторов воспаления. Можно предположить, что полиморфизм Arg74Trp гена TRAF3IP2 ассоциирован с развитием псориаза, а также особенностями течения и клиническими признаками заболевания.

Цель исследования — оценка роли полиморфизма Arg74Trp гена TRAF3IP2 в формировании риска развития псориаза в популяции Северо-Западного региона России.

Материалы и методы

В группу больных бляшечным псориазом были включены 228 пациентов. Критерием включения являлось наличие заболевания в течение 12 месяцев и более, подтвержденное медицинской документацией. Группу контроля составил 301 здоровый донор. В качестве источника ДНК использовали лейкоциты периферической крови. У 183 (80%) больных заболевание началось в возрасте до 40 лет (I тип псориаза), у 45 (20%) — в 40 лет или позже (II тип псориаза). Тяжесть болезни оценивали по индексу площади и тяжести псориатических поражений PASI (Psoriasis Area and Severity Index): легкая степень (< 10 баллов) — у 117 (51 %) пациентов, средняя (≥ 10 – <20 баллов) — у 53 (23 %) больных, тяжелая (≥ 20 баллов) — у 58 (25 %) пациентов. Анализ однонуклеотидных замен проводили методом аллель-специфической ПЦР в режиме «реального времени» на приборе iQ iCycler (Bio-Rad Laboratories). Статистическую обработку данных проводили с использованием статистической программы Statistica 6.0 (StatSoft, Inc). Наличие ассоциации между заболеванием и генотипом тестировали с помощью критерия Пирсона χ2, сравнивая распределение генотипов и аллелей между группами пациентов и контрольных лиц и между подгруппами больных псориазом. Показатель «отношения шансов» OR (odds ratio) с 95 % доверительным интервалом (95 % CI) рассчитывали относительно группы частого аллеля.

Результаты и обсуждение

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья


Начата подписка на 2016 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2017 Цитокины и Воспаление