Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2016 год
1 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2011, № 4

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

События года

Номер 4'2011

Нобелевская премия по физиологии или медицине 2011 года

Нобелевская премия в номинации «Физиология или медицина» за 2011 год была присуждена американскому исследователю из Института Скриппса Брюсу Бетлеру (Bruce Beutler) и французскому исследователю из Института молекулярной и клеточной биологии в Страсбурге Жюлю Хоффманну (Jules Hoffmann) «за их открытия в области исследований механизмов активации врожденного иммунитета» и американскому исследователю из Рокфеллеровского Университета Ральфу Штайнману (Ralph Steinman) «за открытие дендритных клеток и доказательство их роли в адаптивном иммунитете».

Брюс Бетлер Жюль Хоффманн Ральф Штайнман

Работы исследовательской группы Жюля Хоффманна (Франция) с конца 80-х гг. XX века были связаны с изучением молекулярных механизмов врожденного иммунитета насекомых. В этих работах впервые были открыты и описаны по структурно-функциональным свойствам эндогенные антибиотические пептиды (дефенсины, мечниковин, дрозомицин и др.), продуцируемые клетками иммунной системы насекомых в ответ на проникновение в их организм инфекционных агентов бактериальной и грибковой природы, установлен преимущественно индуцибельный механизм запуска синтеза этих физиологически активных антимикробных соединений. В ходе расшифровки путей сигнальной трансдукции и активации генов иммунного ответа у плодовой мушки Drosophila melanogaster в 1996 г. этой группой было сделано неожиданное открытие. Оно заключалось в том, что описанные в середине 80-х годов немецкими исследователями под руководством К. Нюсляйн-Фольхард (C. Nüsslein-Volhard, Нобелевская премия в номинации «Физиология или медицина» за 1995 г.) Толл-рецепторы (Toll receptors) как ключевые рецепторные молекулы, обеспечивающие в эмбриогенезе морфогенетические процессы закладки дорсо-вентральной оси животного, у взрослого насекомого (имаго) участвуют в иммунном реагировании на патогены инфекционной природы. Толл-рецептор 1, экспрессируемый на цитоплазматической мембране клеток жирового тела и амебоцитов, опосредованно участвует в распознавании макромолекул клеточной стенки гриба Aspergillus fumigatus и запуске пути сигнальной трансдукции, ведущего к активации транскрипционного фактора Dif, который ответственен за инициацию транскрипции генов иммунного ответа и, в частности, гена антимикробного пептида дрозомицина [1]. В дальнейшем ими был идентифицирован целый комплекс белков, участвующих в непосредственном распознавании структурно консервативных компонентов бактерий и грибов, которые американский исследователь Чарльз Джейнуэй (Charles Janeway) предложил называть «патоген-ассоциированными молекулярными паттернами» [2]. Таким образом, в этих работах впервые были выявлены и открыты рецепторные молекулы насекомых, с которыми связан процесс избирательного запуска того или иного пути сигнальной трансдукции, завершающийся активацией транскрипционных факторов и транскрипцией генов иммунного ответа, белковые продукты которых (антибиотические пептиды) обеспечивают иммунную защиту этой группы беспозвоночных животных [3].

Исследовательская группа Брюса Бетлера в 80–90-е гг. прошлого столетия интенсивно занималась изучением механизмов развития септического шока у человека и экспериментальных животных с акцентом на ключевую роль в его патогенезе фактора некроза опухолей альфа (TNFα). В ходе экспериментальных исследований ими была выявлена линия мышей C3H/HeJ, ареактивных к экспериментальному эндотоксиновому шоку. Эти животные характеризовались толерантностью к высоким дозам парентерально вводимого липополисахарида (эндотоксина), сочетающейся с высокой чувствительностью к инфекции, вызываемой грамотрицательными бактериями. В 1998 г. эта группа установила, что в иммунных реакциях в блоке механизмов врожденного иммунитета, связанных с распознаванием эндотоксинов клетками иммунной системы, ключевую роль играет Толл-подобный рецептор 4 (TLR4), структурно родственный Толл-рецептору 1 Drosophila melanogaster [4]. Однако, в отличие от последнего, TLR4 в комплексе с белком MD2 участвует в непосредственном связывании эндотоксина и запуске пути сигнальной трансдукции, завершающегося активацией транскрипционного фактора NFκB, ответственного за транскрипцию генов иммунного ответа у мыши. Клетки мононуклеарной фагоцитирующей системы, распознающие эндотоксин с помощью Толл-подобного рецептора 4, отвечают повышенной продукцией провоспалительных цитокинов (TNF, IL-1β, IL-8, IL-12), которые участвуют в мобилизации факторов противоинфекционной защиты. Мутация в гене рецептора TLR4 линии мышей C3H/HeJ приводит к точечному изменению первичной структуры цитоплазматического домена рецептора, которое несовместимо с формированием описанных выше путей сигнальной трансдукции и активацией клеток врожденного иммунитета. Наряду с этими основными исследованиями, группа Б. Бетлера изучала различные полиморфизмы Толл-подобного рецептора 4 человека и их связь с иммунореактивностью и иммунопатологией [5].

В настоящее время известно 10 изоформ Толл-подобных рецепторов человека и 12 мыши, для каждой из которых выявлен преимущественно распознаваемый ими лиганд, или, в соответствии с концепцией Джейнуэя, патогенассоциированный молекулярный паттерн (эндотоксин, пептидогликаны, маннаны, флагеллин, двуцепочечная РНК вирусов, одноцепочечная РНК вирусов и бактерий, неметилированные по цитозину тандемы CpG ДНК микробов и вирусов). Существенный вклад в исследования путей сигнальной трансдукции, инициируемых Толл-подобными рецепторами, и активации тех или иных генов иммунного ответа у человека и мыши внесла группа японских исследователей во главе с Шизуо Акира (Shizuo Akira) [6] и группа Чарльза Джейнуэя, которую с 2003 г. возглавляет его ученик Руслан Меджитов (Ruslan Medzhitov) [7], но эти исследователи, к сожалению, не вошли в список лауреатов Нобелевской премии. Как бы то ни было, следует заключить, что в работах всех вышеупомянутых исследовательских групп в 90-е гг. прошлого века было впервые установлено, что инициация реакций врожденного иммунитета у беспозвоночных и позвоночных животных сопряжена с избирательной (специфической) рецепцией микробных молекул (патоген-ассоциированных молекулярных паттернов). Описанные реакции активации врожденного иммунитета имеют дополнительную значимость для позвоночных животных с развитой системой приобретенного (адаптивного) иммунитета. Некоторые аспекты взаимодействия двух блоков иммунитета (врожденного и приобретенного) впервые получили экспериментальное обоснование в исследованиях американского ученого Ральфа Штайнмана.

Нобелевский лауреат 2011 г., американский исследователь из Рокфеллеровского Университета Ральф Штайнман, в 1973 г. в лаборатории известного специалиста в области изучения мононуклеарной фагоцитирующей системы З. Кона (Z. Cohn) открыл новый тип клеток в периферических лимфоидных органах мыши (селезенка, лимфатические узлы), которые он назвал дендритными клетками [8]. Серия последующих работ Р. Штайнмана была связана с обоснованием биологической роли этого типа клеток у человека и экспериментальных животных как ведущих антиген-представляющих клеток, инициирующих формирование иммунного ответа адаптивного типа. Им активно разрабатывалась и обосновывалась концепция о том, что разнообразные типы дендритных клеток человека и мышей являются ведущими клетками иммунной системы, отличными от макрофагов, которые осуществляют захват на периферии антигенов полипептидной природы и их последующие процессинг и представление белками гистосовместимости первого и второго типа во вторичных лимфоидных органах. Именно осуществляемый дендритными клетками процесс представления антигенов Т-лимфоцитам в рамках транзиторного межклеточного взаимодействия на уровне иммунных синапсов является неотъемлемым звеном формирования антиген-специфического Т-клеточного иммунитета [9]. На основе идей Р. Штайнмана им и другими исследователями предложены и разрабатываются новые методологические подходы для медицинской практики, направленные на регуляцию иммунных реакций, опосредованных участием в них того или иного типа дендритных клеток.

В.Н. Кокряков

Институт экспериментальной медицины СЗО РАМН

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Предыдущая статья


Начата подписка на 2016 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2017 Цитокины и Воспаление