Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2016 год
1 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2012, № 1

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 1'2012

Цитокины в иммунопатогенезе атопического дерматита

А.Н. Силков, Т.В. Ковалевская-Кучерявенко, С.В. Сенников

Изменения в уровне продукции цитокинов рассматриваются в качестве важного патогенетического механизма иммунозависимых заболеваний, одним из которых является атопический дерматит. В контексте современных тенденций иммунотерапии цитокины являются как маркерами прогноза и течения этого заболевания, так и потенциальными терапевтическими мишенями. В обзоре рассмотрено участие цитокинов в регуляции местных реакций при взаимодействии клеток в очагах воспаления в коже. Характеризуются изменения цитокинового баланса, выявляемые в культурах иммунокомпетентных клеток и в сыворотке периферической крови на разных стадиях заболевания, обсуждается однотипность изменений баланса про- и противовоспалительных цитокинов на местном и системном уровнях. (Цитокины и воспаление. 2012. Т. 11. № 1. С. 5–10.)

Ключевые слова: цитокины, атопический дерматит, иммунопатогенез, иммунорегуляция.

Ключевые слова: цитокины, атопический дерматит, иммунопатогенез, иммунорегуляция.

Атопический дерматит (АД) — это хроническое воспалительное заболевание кожи, часто встречающееся у пациентов, имеющих в личном или семейном анамнезе такие заболевания, как астма или аллергический ринит. Иммунологическая концепция патогенеза АД основывается на понятии атопии как генетически предопределенной аллергии, обусловленной гиперпродукцией реагиновых антител IgE и/или IgG4 [1, 4] и некоторыми другими иммунологическими нарушениями, которые связаны с группой иммунорегуляторных белков — цитокинов (в первую очередь, IL-4, IL-5, IL-13) [7, 44]. В последние годы молекулярные механизмы иммунопатогенеза атопического дерматита являются актуальной научной и практической проблемой и изучаются многими исследователями. В этих исследованиях цитокины занимают важное место, поскольку являются одним из центральных звеньев иммунорегуляции и потенциально могут быть использованы как в целях диагностики, так и для разработки цитокиновых и антицитокиновых стратегий терапии.

Экспрессия цитокинов и местные реакции в коже при атопическом дерматите

Известно, что в иммунопатогенезе многих заболеваний существенную роль играет функциональная активность различных субпопуляций Т-клеток, в частности продукция ими цитокинов: интерлейкинов (IL)-2, IL-4 и интерферона гамма (IFNγ) Т-хелперами первого (Th1) и второго (Th2) типов [20, 34]. Уровень экспрессии и продукции этих цитокинов во многом определяет тип иммунного реагирования, а их баланс — состояние ремиссии и обострения заболеваний. Доминирование иммунного ответа Th1-типа играет роль в патогенезе при органоспецифических аутоиммунных нарушениях, остром отторжении аллотрансплантата, повторяющихся абортах, контактных дерматитах и некоторых воспалительных нарушениях. В противоположность этому, иммунный ответ Th2-типа ответственен за защиту против некоторых внеклеточных патогенов, трансплантационную толерантность, хроническую реакцию «трансплантат против хозяина», атопические заболевания и некоторые системные аутоиммунные заболевания [20].

В патогенезе АД различают стадии острого и хронического воспаления, которые имеют некоторые отличительные черты. Гистологически острое воспаление представлено инфильтратами, содержащими мононуклеары, включая большое количество активированных Т-лимфоцитов, внутриклеточным отеком и гиперплазией эпидермиса. В очагах хронического воспаления клеточные инфильтраты представлены, в основном, макрофагами и клетками Лангерганса [16, 43]. Кроме того, важную роль в реализации воспалительного каскада играют медиаторы, секретируемые рекрутированными эозинофилами и дендритными клетками (ДК) [44]. Известно, что Th1-клетки являются протективными в отношении аллергии, поскольку секретируют IFNγ, являющийся мощным стимулятором фагоцитоза, фактор некроза опухолей (TNFα) и IL-2, активирующие клеточный иммунный ответ. Th2-лимфоциты, напротив, продуцируют IL-4, IL-5, IL-13, участвующие в формировании гуморального иммунного ответа и регуляции функций эозинофилов. Так, IL-4 и 13 переключают В-клетки на синтез IgE, а IL-5 является основным фактором, активирующим эозинофилы. В свою очередь, IgE фиксируется своим Fc-фрагментом на базофилах (в кровеносном русле) и тучных клетках (в тканях), имеющих 2 типа высокоаффинных рецепторов для IgE. Сигнальный каскад очень быстро приводит к активации тучных клеток (и базофилов) и выбросу как уже имеющихся, так и вновь синтезирующихся медиаторов воспаления (гистамина, простагландинов D2 и др.). С действием этих медиаторов связывают как немедленный ответ (острый бронхоспазм, отек слизистых оболочек, гиперсекрецию слизи), так и формирование отдаленного воспаления в тканях вследствие продолжительной активации эозинофилов, нейтрофилов, тромбоцитов и Т-лимфоцитов при бронхиальной астме и атопическом дерматите [2]. Следует также сказать об участии кератиноцитов в цитокинопосредованных механизмах вопаления. В частности, известно, что при стимуляции IFNγ, TNFα и другими провоспалительными цитокинами кератиноциты усиливают экспрессию на своей поверхности различных молекул (ICAM-1, MHC I и II, CD40, Fas), повышают секрецию большого количества хемокинов и цитокинов, таких как IL-1, IL-6, IL-18, что приводит к инфильтрации иммунокомпетентными клетками с последующей их активацией [43].

Анализ подклассов Th-клеток, инфильтрирующих кожу, показал, что Th2-типа играют ведущую роль в начальной фазе воспалительного процесса, тогда как Th1-типа определяются в значимых количествах только в поздней фазе аллергического воспаления [42]. Ранее было показано, что как эозинофилы, так и тучные клетки и Т-клетки в разной степени вносят свой вклад в экспрессию IL-4 и IL-5, причем количество мРНК указанных цитокинов в мононуклеарных клетках может быть весьма незначительным, однако экспрессия самих цитокинов у пациентов с АД и здоровых всегда однозначно различается [19, 21, 23]. При проведении пациентам с АД провокационных тестов аллергенами клещей домашней пыли методом аппликации аллергена через 24 ч определяется повышение уровня экспрессии мРНК IL-4 и IL-2, но не IFNγ, по сравнению с контролем. Спустя 48 ч, напротив, наблюдается значительное увеличение экспрессии мРНК IFNγ и IL-2, тогда как уровень экспрессии мРНК IL-4 снижается по сравнению с исходным [26]. Полученные результаты демонстрируют наличие двухфазной Th2/Th1-опосредованной реакции в ответ на провокацию аэроаллергенами у пациентов с АД, причем переключение на преимущественно Th1-тип ответа происходит под действием IL-12, основным продуцентом которого являются привлеченные в очаг антигенпрезентирующие ДК [24]. Рядом авторов была показана связь повышенного уровня IL-18 с тяжелым течением АД, при этом в хронической фазе воспаления активированные Т-клетки экспрессируют набор цитокинов, включающий цитокины как Th1- (IFNγ), так и Th2-профиля (IL-4 и IL-5) [32].

Говоря о функциональной значимости различных субпопуляций Т-лимфоцитов, следует отметить, что современное представление об иммунитете включает понятия эффекторных и супрессорных механизмов, осуществляемых разными клетками иммунной системы посредством продукции эффекторных цитокинов, либо цитокинов, обладающих негативным регуляторным действием на функции эффекторных клеток. Кроме того, в последнее время активно исследуются свойства Т-регуляторных клеток (Treg) основными секреторными факторами которых являются цитокины: TGFβ, IL-10, IL-35, осуществляющие регуляцию активности и продолжительности иммунных реакций.

Супрессорные механизмы регуляции активно изучаются при различных иммунопатологических состояниях, в том числе и при АД, где Т-регуляторные клетки оказывают свое действие и на ДК, непосредственно блокируя костимуляторные молекулы и передачу сигнала на Т-эффекторы и на Т-хелперы, блокируя сигнальные пути CD25. Также супрессорные эффекты реализуются опосредованно, путем продукции супрессорных цитокинов, подавляющих пролиферацию и активацию иммунокомпетентных клеток [3]. В частности, известно, что естественные регуляторные Т-клетки с фенотипом CD4+CD25+ и аллерген-стимулированные Тreg способны нормализовать баланс цитокинов Th1/Th2 посредством секреции IL-10 и TGFβ, которые активно участвуют в регуляции активационных механизмов как хелперных, так и эффекторных Т-клеток [6]. В то же время результаты исследований неоднозначны в отношении уровня как CD4+CD25+-, так и FOXP3+-клеток в кожных биоптатах и в периферическом кровотоке при АД, что возможно отражает изменение динамики миграции или индукции Тreg в зависимости от стадии воспаления в коже [3, 6].

Таким образом, согласно приведенным выше данным, в ходе развития воспалительного процесса при АД в коже происходит последовательная активация продукции цитокинов Th2- и Th1-типов. Местные реакции острой стадии аллергического воспаления модулируются преимущественно цитокинами Th2-типа, тогда как в хроническую стадию происходит изменение баланса медиаторов в пользу цитокинов Th1-типа под воздействием преимущественно IL-12, но не IL-18. При этом существенную роль при развитии иммунных реакций в коже играют иммунные клетки, рекрутированные из периферического кровотока, вследствие чего возникает необходимость оценки изменений в субпопуляционном составе, функциональности иммунокомпетентных клеток, а также цитокинового фона на системном уровне при АД.

Экспрессия цитокинов клетками периферической крови

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья


Начата подписка на 2016 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2017 Цитокины и Воспаление