Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2016 год
1 номер 2 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2012, № 1

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 1'2012

Нейтрофильные гранулоциты как источник цитокинов семейства интерлейкина 1

И.Н. Швыдченко

В обзоре рассмотрены известные к настоящему времени сведения о продукции нейтрофилами цитокинов семейства интерлейкина (IL)-1: IL-1α, IL-1β, IL-1Ra и IL-18. Описаны отличительные особенности цитокин-продуцирующей активности нейтрофильных гранулоцитов. Данные литературы указывают, что нейтрофилы при соответствующих условиях могут быть важным источником этих цитокинов, способных, в свою очередь, регулировать активность как самих нейтрофильных гранулоцитов, так и других клеток. (Цитокины и воспаление. 2012. Т. 11. № 1. С. 17–25.)

Ключевые слова: нейтрофильные гранулоциты, цитокины, семейство интерлейкина 1.

Ключевые слова: нейтрофильные гранулоциты, цитокины, семейство интерлейкина 1.

Нейтрофильные гранулоциты обычно представляют как популяцию лейкоцитов, которые вовлечены в острые воспалительные процессы и осуществляют первую линию противоинфекционной защиты. Еще несколько лет назад эти терминально дифференцированные клетки вообще не рассматривались в качестве важного источника синтеза de novo полипептидных медиаторов. Однако, в настоящее время существует множество экспериментальных данных, доказывающих способность нейтрофилов синтезировать и секретировать широкий спектр цитокинов в ответ на разнообразные воспалительные стимулы и вносить вклад в секрецию цитокинов при некоторых патологических состояниях [37]. Среди цитокинов, продуцирумых нейтрофилами, важное место занимают представители семейства интерлейкина (IL)-1. Основные члены этого семейства — IL-1α, IL-1β, IL-1Ra и IL-18 способны оказывать влияние на различные стороны функциональной активности как самих нейтрофильных гранулоцитов, так и других клеток.

Влияние IL-1 на нейтрофильные гранулоциты

Обладая системным действием и множеством центральных эффектов, IL-1 прежде всего является главным медиатором развития местной воспалительной реакции, где играет ключевую роль в регуляции нейтрофильного рекрутирования в очаг воспаления [1]. Помимо привлечения нейтрофилов, IL-1 способен активировать и праймировать зрелые клетки. Он позитивно регулирует экспрессию поверхностных рецепторов CD11b и CD15, усиливает продукцию супероксиданиона, секрецию IL-8, хемотаксис и дегрануляцию нейтрофильных гранулоцитов, а также повышает их жизнеспособность, замедляя апоптоз [4, 6, 16, 21, 26, 29, 31, 71, 72, 77, 80]. Секретируемый нейтрофилами IL-1β в ответ на липополисахарид (LPS) через аутокринно/паракринный механизм обеспечивает вторую (позднюю) фазу продукции IL-8 нейтрофилами [9, 10].

Предполагают, что многие свои эффекты в нейтрофилах IL-1β опосредует через другие цитокины, продуцируемые мононуклеарными клетками, так как в некоторых экспериментальных моделях не было обнаружено прямого влияния IL-1β на нейтрофильные гранулоциты [1, 2, 38, 62].

Тем не менее, Watson R.W. и др., используя IL-1Ra, естественный специфичный ингибитор IL-1β, и блокирующие антитела к IL-1β, показали прямой антиапоптический эффект IL-1β, аутокринно продуцируемого нейтрофилами [77].

Установлено, что для оптимальной активации нейтрофилов необходимы относительно высокие концентрации IL-1β [72]. Стимуляция нейтрофилов с IL-1β в дозе 300 МЕ/мл вызывает быструю избирательную активацию MKK3/p38 MAPK каскада (MAPKkinase3/p38mitogen-activated proteinkinase), через который опосредуется высвобождение супероксиданиона и усиление поверхностной экспрессии молекул CD11b и CD15. Способность нейтрофилов отвечать только на высокие концентрации IL-1β связывают с низкой экспрессией на поверхности нейтрофильных гранулоцитов функционально активных рецепторов IL-1β I типа (IL-1RI).

Известно, что все свои эффекты IL-1β может осуществлять через взаимодействие с рецепторами IL-1RI [69]. Рецепторы IL-1β II типа (IL-1RII) могут связывать IL-1β, но не способны передавать сигнал в клетку [1, 69]. Показано, что нейтрофилы экспрессируют свыше 90 % рецепторов IL-1RII [5, 64]. В отличие от других иммунных клеток, рецепторы IL-1RII в нейтрофилах работают не только как «ловушки» для IL-1β. Они могут выполнять роль «мусорщиков», эффективно связывая и перемещая IL-1β в клетку путем кларитин-опосредованого эндоцитоза лиганд-рецепторного комплекса [5].

Таким образом, с одной стороны, нейтрофилы, рекрутированные в очаг воспаления, через рецептор IL-1RII способны ограничивать провоспалительное действие IL-1β, негативно регулируя его уровень; с другой — активированные относительно высокими концентрациями IL-1β, они вносят свой вклад в усиление защитных реакций.

Продукция нейтрофилами IL-1α и IL-1β

IL-1 является индуцибельным цитокином [1]. В нестимулированных нейтрофилах ни mRNA IL-1β, ни внутриклеточный белок IL-1β не определяются [49].

Одно из первых сообщений, указывающих на способность активированных нейтрофильных гранулоцитов продуцировать биологически активный IL-1, было опубликовано в 1986 г. Tiku K. и др. [75]. Авторами было установлено, что нейтрофилы периферической крови человека при их активации зимозаном или форболмиристатацетатом (PMA) продуцируют фактор, индуцирующий пролиферацию мышиных тимоцитов. Этот фактор был идентифицирован как IL-1.

Транскрипция и трансляция IL-1β в нейтрофилах человека доминирует над IL-1α, и IL-1β является основной секреторной формой IL-1 [46].

Главными индукторами синтеза IL-1 в нейтрофилах являются компоненты клеточных стенок бактерий, в частности, LPS, а также целые бактерии [9, 27, 40, 42, 46, 47].

Кроме того, синтез IL-1 нейтрофилами стимулируется самим IL-1, IL-18, фактором некроза опухоли α (TNFα) [35, 46, 51]. Гранулоцитарно-макрофагальный-колониестимулирующий фактор (GM-CSF) был идентифицирован как один из основных физиологических индукторов нейтрофильной секреции IL-1 [45].

Перекрестное связывание β2-интегринов на поверхности нейтрофилов также индуцирует синтез и секрецию IL-1β [39].

Усиление экспрессии гена IL-1β наряду с одновременной позитивной регуляцией гена, кодирующего функционально активный рецептор IL-1β (IL-1RI), установлено в тканевых нейтрофилах invivo после их трансмиграции в область кожной раны [74].

Интересно, что индуцировать экспрессию mRNA IL-1β в нейтрофилах способны анти-нейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA) [79].

Индуцибeльной продукции IL-1β нейтрофилами предшествует аккумуляция mRNA IL-1β, которая, как показано, отражает преимущественно увеличенную транскрипцию соответствующих генов, а не изменения в стабильности mRNA [8, 25, 27, 45, 47, 51].

Активация ядерного транскрипционного фактора κB (NF-κB) — основное событие в провоспалительной сигнальной трансдукции и транскрипционной регуляции в нейтрофилах [14, 39, 47, 54]. В нейтрофилах человека NF-κB был впервые идентифицирован McDonald и др. в 1997 г. Тогда же было обнаружено, что степень активации NF-κB в нейтрофилах ниже, чем в моноцитах [54].

Классическая модель активации NF-κB хорошо изучена [54]. Показано, что NF-κB p50/65 находится в цитоплазме нестимулированных клеток в неактивной форме, связанный с ингибиторным белком Iκ-Bα. Вследствие стимуляции Iκ-Bα фосфорилируется через каскад индуцибельных протеинкиназ и деградирует, а NF-κB транслоцируется в ядро, где индуцирует транскрипцию провоспалительных и антиапоптических генов. Одним из первых генов, индуцированных в результате активации NF-κB, является ген Iκ-Bα, промотор которого также содержит NF-κB-связывающий сайт. Ресинтезированный Iκ-Bα затем «входит» в ядро, «освобождает» промоторы от NF-κB и транспортирует его обратно в цитоплазму, представляя, таким образом, важный механизм регуляции активности NF-κB.

В отличие от моноцитов и других иммунных клеток, нейтрофильные гранулоциты обладают сложной системой защиты от активации NF-κB. В нейтрофилах Iκ-Bα локализуется в большом количестве не только в цитоплазме, но и в ядре нестимулированных клеток, функционируя как «предохранитель» против инициации NF-κB-зависимой транскрипции провоспалительных и антиапоптических генов [13, 76]. Кроме того, в нейтрофилах, в отличие от моноцитов, деградация Iκ-Bα может происходить как в цитоплазме, так и в ядре клетки [22].

Возможно, что именно этими особенностями регуляции обусловлена быстрая, но транзиторная индукция активности NF-κB в нейтрофилах: NF-κB выявляется в первые 10 мин в ответ на стимуляцию нейтрофилов и достигает максимума через 30 мин, а максимальный уровень генной экспрессии IL-1 наблюдается через 1 ч после стимуляции, снижаясь на 50 % от пикового уровня через 2 ч [51, 54].

Синтез IL-1 в нейтрофилах является также объектом жесткого трансляционного контроля. При сравнении нейтрофилов и моноцитов была выявлена сходная кинетика накопления mRNA IL-1 в LPS-стимулированных клетках, однако нейтрофилы были менее активны в трансляции mRNA. В то же время, mRNA IL-1α и IL-1β и нейтрофилов, и моноцитов транслировались одинаково эффективно в ретикулоцитарных лизатах [46].

ИнгибиторамиLPS-индуцированной нейтрофильной секреции IL-1β являются IL-4 и IL-10 [8, 12, 49, 59]. IL-10 также ингибирует продукцию IL-1β фагоцитирующими нейтрофилами, но в меньшей степени, чем LPS-стимулированную секрецию [10].

Механизм ингибирующего действия IL-10 связан с уменьшением уровня специфичных mRNA на поздней стадии процесса активации нейтрофилов [12].

При патологии характер продукции IL-1β нейтрофилами меняется, что связано, скорее всего, с изменением локального микроокружения. Предварительное праймирование нейтрофильных гранулоцитов в кровотоке провоспалительными стимулами может способствовать повышению секреции IL-1β нейтрофилами, а длительное воздействие противовоспалительных агентов — ингибировать.

Одним из сильных провоспалительных медиаторов при эндотоксемии, сепсисе и артритах является негистоновый ядерный белок high mobility group box 1 protein (HMGB1). HMGB1 активно секретируется стимулированными макрофагами и моноцитами, и является поздним медиатором эндотоксиновой летальности при сепсисе. Показано, что HMGB1 стимулирует ядерную транслокацию NF-κB и последующую экспрессию mRNA IL-1β в нейтрофилах [60].

При сахарном диабете в несколько раз возрастает базальная секреция IL-1β (вместе с IL-1Ra, IL-8 и TNFα), особенно выраженная при диабете II типа [32]. Высвобождение IL-1β увеличивается еще больше при стимуляции нейтрофилов LPS. Примечательно, что моноциты в этих условиях демонстрируют только тенденцию к увеличению цитокиновой продукции, что свидетельствует о большей чувствительности нейтрофилов к патологическим условиям.

Повышенный уровень как базальной, так и LPS-индуцированной продукции IL-1β нейтрофилами периферической крови наблюдается у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, независимо от этиологии [59].

Блокада продукции IL-1β нейтрофилами в ответ на LPS выявлена при гнойно-септических состояниях (панкреонекрозе, абсцессах брюшной полости), что может быть связано с анергией нейтрофильных гранулоцитов, вызванной длительным воздействием эндогенного LPS («эндотоксиновая толерантность»), а также результатом влияния IL-10, находящегося в кровотоке септических пациентов [3, 24, 52, 56].

Продукция нейтрофилами рецепторного антагонистаIL-1 (IL-1Ra)

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья


Начата подписка на 2016 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2017 Цитокины и Воспаление