Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2016 год
1 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2012, № 2

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 2'2012

Математическое моделирование как инструмент теоретических исследований в иммунологии — достижения и перспективы

С.Р. Кузнецов, В.И. Шишкин

Дан обзор современных достижений математической иммунологии. Приведены примеры эффективного использования мощных математических методов с целью исследования динамики иммунной системы, оценки недоступных для прямого измерения величин, проведения компьютерных экспериментов. Рассмотрены работы по моделированию вирусной динамики, перекрестного связывания, динамики идиотипических сетей, активации Т-клеток; приведены работы по исследованию репертуара рецепторов иммунной системы с помощью концепции пространства форм; описаны новые методы анализа данных проточной цитометрии; рассмотрено пространственное компьютерное моделирование иммунной системы с помощью многоагентных систем. (Цитокины и воспаление. 2012. Т. 11. № 2. С. 5–13.)

Ключевые слова: математическая иммунология, теоретическая иммунология, вирусная динамика, пространство форм, активация Т-клеток, кинетическая коррекция, многоагентные системы, иммунный имитатор.

Первые работы по математической иммунологии (МИ) появляются во второй половине 60-х гг. XX в., а с начала 70-х гг. МИ начинает бурно развиваться: практически одновременно появляются целые серии работ разных коллективов ученых США, СССР, Восточной и Западной Европы, из которых впоследствии выросли целые школы.

За последние полвека МИ внесла значимый вклад в исследование иммунной системы. Наибольший резонанс имели моделирование ВИЧ-инфекций, исследование перекрестного связывания рецепторов B-клеток и построение моделей идиотипических сетей. В целом же круг проблем, которые пытается решать МИ, гораздо шире: он покрывает большинство актуальных направлений современной иммунологии. Сегодня МИ привлекает к себе внимание еще и в связи с разработкой 2D и 3D компьютерных моделей на базе многоагентных систем, позволяющих визуализировать пространственную динамику иммунных реакций.

Вирусная динамика

Наибольшую известность получили исследования динамики вирусных инфекций. Иммунолог-экспериментатор Morel P.A. указывает на то, что именно благодаря МИ пришло понимание того, насколько динамичны (и драматичны) могут быть внешне незаметные процессы, протекающие при скрытой фазе ВИЧ [43].

Начало этим исследованиям было положено Nowak M.A., который в 1990 г. выдвинул гипотезу о том, что мутации ВИЧ происходят в результате ошибок при обратной транскрипции вирусной РНК, при этом с помощью методов теории вероятности автор сделал приблизительные оценки скорости этих мутаций [45]. Эта работа стала причиной проведения специальных экспериментальных исследований, посвященных измерению фактической скорости мутаций, которая, согласно Mansky L.M. и Temin H.M., оказалась в 20 раз ниже, а согласно Huang K.J., Wooley D.P. — в 5 раз ниже теоретических расчетов Nowak M.A. [32, 38]. В том же 1990 г. Nowak M.A. совместно с Anderson R.M. и May R.M. разрабатывают математическую модель динамики ВИЧ при СПИДе, которая затем вошла в основу ставшего хорошо известным междисциплинарного исследования с участием вирусологов, где на основе очень скудных экспериментальных данных авторы показали, что во время скрытой фазы идет жесткое соревнование между вирусом и иммунными клетками: пока лимфоциты уничтожают вирус, часть вирионов успевает мутировать и размножиться в лимфоцитах, после чего иммунной системе вновь приходится развивать специфический ответ на новую вариацию ВИЧ. Это происходит до тех пор, пока количество мутаций вируса не достигает некоторого порогового значения — так называемого порога антигенного разнообразия, после чего иммунная система уже становится не способной справляться с инфекцией [47]. Модель, в частности, предсказывала существование на определенной стадии болезни пика максимального количества штаммов вируса, одновременно представленных в организме, после чего число штаммов начинает снижаться. Спустя несколько лет эта особенность была подтверждена в экспериментальном исследовании динамики мутаций ВИЧ Shankarappa R. и др. [60]. В свою очередь, результаты этой работы легли в основу новых математических моделей [36].

По мнению Asquith B. и Bangham C.R., одним из важнейших вкладов математики в иммунологию стал количественный анализ динамики вируса и Т-лимфоцитов [11]. В 90-х гг. также был проведен ряд работ, в ходе которых были разработаны методы экспериментального определения величины различных параметров вирусной инфекции. В основу большинства исследований легла базовая математическая модель вирусной инфекции, первоначально предложенная Anderson R.M. и May R.M. [47]. Модель чрезвычайно проста, но отражает основные черты вирусного заболевания. Чтобы с ее помощью экспериментально оценить скорость выведения вируса, используют сильный ингибитор протеазы ВИЧ-1, максимально подавляющий продукцию вируса, после чего вирусная нагрузка начинает снижаться экспоненциально. Подстановка данных опыта в модель дает искомый параметр [52]. Другой способ — применение афереза, когда вируссодержащая плазма пациента в определенном количестве заменяется некоторой жидкостью. Если аферез достаточно интенсивен, то концентрация вируса в крови начнет снижаться, и по динамике этого снижения модель позволяет определить скорость выведения вируса. Этот метод был использован Ramratnam B. и др. в исследовании волонтеров, хронически больных ВИЧ-1 и гепатитом С. В результате для ВИЧ время полувыведения вируса составило 28–110, а для гепатита — 100–182 мин [56]. Дневная продукция вируса, согласно этим исследованиям, составила около 1010 вирионов и выше [52, 56]. Модификацию базовой модели также используют для анализа эффективности терапии ингибиторами обратной транскриптазы и другими препаратами [50].

Описанные работы сделали математическое моделирование вирусных инфекций очень популярным направлением и стимулировали большое количество новых исследований. В 2000 г. вышла в свет монография May R.M. и Nowak M.A., в которой они обобщили свои и чужие результаты исследований по математическому моделированию вирусных инфекций [46]. Авторами в научный обиход было введено понятие «вирусная динамика» в качестве названия данного научного направления, а также понятие базовой скорости репродукции инфекции (R0). Последнее, по сути, заимствовано из математической эпидемиологии, в которой понятие базовой скорости репродукции паразитов обозначает среднее число успешных потомков, которое способен продуцировать один паразит [1]. Для вирусной инфекции R0означает среднее число инфицированных клеток, зараженных вирусными частицами, произведенными одной инфицированной клеткой за время ее жизни [46]. Если R0<1, то инфекция со временем выводится из организма, в противном случае возможен летальный исход. При этом R0 выражается через параметры построенной математической модели.

В последующие годы вирусная динамика получила дальнейшее развитие. Помимо подробного изучения ВИЧ и гепатита были построены и исследованы модели многих других вирусных инфекций; некоторые модели были с успехом использованы при разработке новых лекарственных средств. Вирусной динамике посвящено множество обзоров [3, 11, 31, 43, 50, 57] и монографий [5, 42, 46, 48, 63, 67], хотя в этих источниках отражена лишь часть имеющихся в этой области работ. В качестве смежных активно развивающихся направлений выступают исследование онколитических вирусов и моделирование внутриклеточной динамики вируса [34, 35].

Перекрестное связывание

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья


Начата подписка на 2016 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2017 Цитокины и Воспаление