Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2016 год
1 номер 2 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2012, № 2

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 2'2012

Роль SOCS-белков в негативной регуляции JAK-STAT сигнализации

В.Н. Минеев, Л.Н. Сорокина, В.В. Лим, М.А. Нёма, В.А. Иванов, Г.И. Липкин

В обзоре рассматривается структура и функциональная роль компонентов системы негативной регуляции JAK-STAT сигнализации, а именно семейства SOCS-белков, имеющих ключевое значение в нормальном функционировании различных сигнальных путей. Нарушение баланса в системе регуляции цитокиновой сигнализации может приводить к развитию иммунологических, ревматологических, онкологических, а также пульмонологических и аллергических воспалительных заболеваний. Углубленное изучение SOCS-белков важно для анализа патогенетических аспектов развития иммунного воспаления в различных областях современной медицины и поиска новых мишеней в разработке качественно новых терапевтических стратегий. (Цитокины и воспаление. 2012. Т. 11. № 2. С. 14–22.)

Ключевые слова: SOCS, супрессоры цитокиновой сигнализации, JAK-STAT, цитокины.

JAK-STAT сигнальная система (JAnus Kinases — signal transducer and activator of transcription) представляет собой сигнальный путь, состоящий из Янус-киназы и сигнального белка-трансдуктора и активатора транскрипции (STAT) и передающий информацию от внеклеточных полипептидных сигналов, через трансмембранные рецепторы, непосредственно к промоторам генов-мишеней в ядре [1].

Цитокины, включая интерлeйкины, интерфероны и эритропоэтины, активируют Янус-киназы (JAK1, JAK2, JAK3, Tyk2), связанные с их специфическими рецепторами. Активированные Янус-киназы фосфорилируют домены эндоплазматических рецепторов, создавая сайты связывания для сигнальных белков, содержащих SH2-домен.

В функционировании JAK-STAT сигнальной системы как элемента цитокиновой сигнализации участвуют следующие молекулы и процессы (рис. 1) [21]: PTP (протеиновые тирозин фосфатазы), SOCS (белки-супрессоры цитокиновой сигнализации), транскрипционные репрессоры PIAS (протеиновые ингибиторы активированных STAT), модификация и деградация компонентов JAK-STAT сигнальной системы.

Рассмотрим систему SOCS-белков, так как ее изучение актуально для понимания механизмов развития иммунологических, ревматологических, онкологических и пульмонологических воспалительных заболеваний. Существующие клинические подходы к лечению воспаления сосредоточиваются, главным образом, на торможении продукции провоспалительного медиатора и подавлении инициирования воспалительной реакции, то есть супрессии сигнальных механизмов провоспалительных цитокинов. Однако уточнение механизмов, вовлеченных в разрешение воспалительной реакции, позволят выявить новые мишени для лечения воспалительных заболеваний.

Уже сегодня активно разрабатываются синтетические SOCS-подобные антитела, которые рассчитаны на пероральный прием при лечении бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний, характеризующихся чрезмерной цитокиновой сигнализацией. Однако существуют значительные трудности в разработке и применении таких препаратов, в том числе и потому, что в тонких патогенетических механизмах регуляторных систем остается много неясного.

Структура семейства SOCS-белков

Рассмотрим подробнее структуру семейства SOCS-белков — супрессоровцитокиновой сигнализации (Suppressors Of Cytokine Signaling). Эта группа регуляторов JAK-STAT сигнальной системы является на сегодняшний день наиболее изученной. В литературе их также называют STAT-индуцированными STAT-ингибиторами, цитокин-индуцируемым семейством SH2-белков-ингибиторов, JAK-связывающими белками и т. д.

В нестимулированных клетках SOCS-регуляторы, как правило, характеризуются низким уровнем экспрессии, который быстро возрастает при цитокиновой стимуляции, приводя к последующему ингибированию JAK-STAT сигнальной системы с формированием классической петли отрицательной обратной связи.

Семейство объединяет несколько молекул, которые способны быстро активироваться в ответ на цитокиновую стимуляцию, и служат классическими ингибиторами, действующими по механизму отрицательной обратной связи [9, 17, 22]. Данное семейство представлено семью SOCS-белками (SOCS1–SOCS7) и CIS-протеином (рис. 2б).

Они имеют в своем составе центральный SH2-домен (цитокин-индуцируемый «SRC homology 2» домен) и С-концевую гомологичную область, называемую «SOCS-box» (рис. 2а). Точная функция этой области остается неясной, однако исследования показали, что SOCS-box обеспечивает связывание с элонгинами В и С, входящими в состав одного из представителей класса убиквитин-лигаз, так называемого CUL5-содержащего CRL комплекса, состоящего из куллина-5, белка RBX-1 и E2 (убиквитин-конъюгирующего фермента), которые известны как компоненты убиквитин-Е3-лигазного комплекса, что может обеспечивать участие SOCS в протеасомном пути деградации белков (протеасомном каскаде) в качестве «презентирующего» агента [1, 14, 28].

Показано, что между всеми членами семейства существует парное соответствие в последовательности аминокислот (особенно в SOCS-box и SH2-домене); так образуются пары: CIS и SOCS2, SOCS1 и SOCS3, SOCS4 и SOCS5, и SOCS6 и SOCS7 [18].

CIS-протеин

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья


Начата подписка на 2016 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2017 Цитокины и Воспаление