Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2016 год
1 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2013, № 1

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 1'2013

Воспаление жировой ткани: враг или друг?

В. Шварц

При ожирении развивается воспаление жировой ткани. Воспаление является следствием накопления энергетических субстратов в организме. Меняя секрецию адипокинов, стимулируя экспрессию цитокинов и активируя внутриклеточные воспалительные пути воспаление жировой ткани способствует развитию сахарного диабета, атеросклероза и других заболеваний. С другой стороны, воспаление жировой ткани способно ограничивать усвоение и накопление энергетических субстратов и стимулировать расход энергии. Таким путем воспалительная реакция ограничивает развитие и прогрессирование ожирения. Недостаточность этой физиологической функции воспалительной реакции является одним из факторов патогенеза ожирения. (Цитокины и воспаление. 2013. Т. 12. № 1–2. С. 13–21.)

Ключевые слова: воспаление, цитокины, ожирение, расход энергии.

Многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали развитие воспаления жировой ткани (ВЖТ) при ожирении. Установлено, что ВЖТ вовлечено в патогенез большинства заболеваний, рассматриваемых как следствие ожирения: сахарный диабет 2 типа (СД2), атеросклероз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), метаболический синдром, артериальная гипертония, а также некоторые формы злокачественных новообразований, бронхиальная астма, аллергические состояния. С другой стороны, воспаление как биологический феномен известно как процесс адаптивный, обеспечивающий выживание и жизнедеятельность организма в условиях стресса, повышенных или необычных требованиях внешней среды. Соответственно, правомочен вопрос: может ли ВЖТ играть положительную роль? В настоящем обзоре предпринята попытка ответить на этот вопрос на основе исследований последнего десятилетия, которые демонстрируют как патогенетическое значение ВЖТ, так и его роль в качестве физиологического фактора, позитивно влияющего на функциональные системы, по-крайней мере, при определенных условиях.

Морфологические изменения жировой ткани при ВЖТ

Морфологические проявления ВЖТ достаточно типичны и, в то же время, имеют признаки, присущие воспалению других органов и тканей. Наиболее характерным признаком является инфильтрация жировой ткани (ЖТ) макрофагами, которые преимущественно локализуются вокруг гипертрофированных и/или погибших адипоцитов. Инфильтрация макрофагами висцерального жира существенно больше, чем подкожного, прямо коррелирует со степенью ожирения и значительного увеличивается в период накопления жира с бурным повышением веса. При этом макрофаги могут составлять до 40 % всех клеток ЖТ. Снижение веса сопровождается уменьшением числа макрофагов в ЖТ. При кормлении мышей в соответствии с диетой, индуцирующей ожирение, найдена этапность инфильтрации ЖТ, характерная для любого воспалительного процесса: вначале наблюдается инфильтрация нейтрофилами и Т-лимфоцитами, спустя 3–7 дней — макрофагами.

При ВЖТ замедляется кровоток в ЖТ, увеличивается фенестрация капилляров, что является предпосылкой для повышения проницаемости стенки сосудов. Также выявляется дисфункция эндотелия, сопровождающаяся дилятацией сосудов. Перечисленные нарушения лежат в основе гипоксии ЖТ, закономерно наблюдающейся при ВЖТ.

При ВЖТ, как и при других воспалительных процессах, развивается фиброз, характеризующийся накоплением соединительнотканных клеток и экстрацеллюлярного матрикса. Адипоциты и преадипоциты под влиянием активированных макрофагов продуцируют компоненты экстрацеллюлярного матрикса, локализующиеся в виде аморфной зоны вокруг адипоцитов, и свидетельствующие о повреждении ЖТ. Примечательно, что снижение веса в результате хирургического лечения больных с ожирением приводило к уменьшению системных параметров воспаления и инфильтрации ЖТ макрофагами, но не снижало степень фиброза ЖТ. Подобная ирреверсибельность фиброза в определенной степени объясняет безуспешность терапии ожирения у части больных, несмотря на адекватность проводимого лечения.

Патогенез воспаления жировой ткани

Хотя патогенез ВЖТ остается во многом неясным, есть достаточно много оснований полагать, что ведущими факторами его развития при ожирении являются поступление в организм повышенных количеств жиров и углеводов, изменение секреции адипокинов и цитокинов, гипоксия ЖТ. Повышение выраженности ВЖТ в периоды роста ЖТ и обратное развитие проявлений воспаления при ограничении калорийности пищи и снижении веса свидетельствуют о решающей роли ожирения и энергетического обмена.

Связь выраженности ВЖТ со степенью ожирения указывает на роль метаболических сдвигов. Повышение уровня метаболитов жирных кислот и глюкозы вследствие избыточного поступления в организм энергетических субстратов и их накопления рассматривается как одна из ведущих причин развития ВЖТ [18, 20]. Метаболиты жирных кислот и глюкозы включают диаглицериды, церамиды и реактивные формы кислорода. Они реализуют свое провоспалительное действие несколькими путями: 1) взаимодействуя непосредственно с внутриклеточными киназами, такими как protein kinase C (PKCs), c-Jun N-terminal kinase (JNK), inhibitor of kappa Bkinase (IKK); 2) активируя рецепторы клеток (TLR4, CD36, GPR) [13, 35]; 3) вызывая оксидативный стресс и стресс эндоплазматического ретикулума. Окисление глюкозы и липидов в митохондриях приводит, помимо прочего, к образованию реактивных форм кислорода, которые активируют воспалительные киназы (JNK и IKK). Кроме того, липиды индуцируют стресс эндоплазматического ретикулума, что также активирует JNK и IKK [10, 13].

Другой причиной воспалительной реакции может быть изменение секреции адипокинов, цитокинов, хемокинов в ЖТ. Адипоциты и макрофаги ЖТ продуцируют воспалительные цитокины, включая tumor necrosis factor alpha (TNFα), IL-1, monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1) и plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1). Адипокины, в первую очередь, лептин и адипонектин, также вовлечены в регуляцию воспалительного процесса. Адипоциты и макрофаги ЖТ особенно активируются при интенсивном накоплении жиров и увеличении массы ЖТ, что является одной из причин выраженности ВЖТ в этот период.

Рост ЖТ сопровождается локальной гипоксией, которая несет генеральную ответственность за развитие оксидативного стресса, стресса эндоплазматического ретикулума и воспалительного стресса, известных как факторы, обусловливающие развитие ВЖТ [19, 23]. Кроме того, гипоксия непосредственно участвует в патогенезе ВЖТ за счет активации факторов транскрипции (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κB) и hypoxia-inducible factor (HIF-1)) как в адипоцитах, так и макрофагах [17, 37].

Локальные и системные патологические расстройства, вызываемые ВЖТ, обусловлены, в первую очередь, внутриклеточными воспалительными изменениями. В клетках ЖТ среди последних наиболее значимы активация IKK, JNK, ферментов эндоплазматического ретикулума, PKC и нарушение соотношения между реактивными формами кислорода и антиокислительными защитными факторами, определяемое как окислительный стресс. Активация IKK, JNK, PKC приводит в цитозоле к высвобождению нуклеарного фактора транскрипции NF-κB, который мигрирует в ядро клетки и стимулирует транскрипцию генов многочисленных регуляторных субстанций, в том числе адипокинов, TNFα, интерлейкинов, хемокинов, молекул адгезивных комплексов, ингибиторов и активаторов апоптоза и др. Цитокины, в первую очередь TNFα, индуцируют в адипоцитах гамму воспалительных сдвигов, что обусловливает продукцию в них цитокинов (в том числе TNFα). Этот факт послужил основой представления о том, что ВЖТ — процесс самоподдерживающийся: однажды инициированный, он прогрессирует без наличия дополнительных факторов.

Особый интерес для понимания патогенеза ВЖТ представляют недавно полученные данные о представительстве в жировых клетках компонентов иммунитета и их физиологической роли [3]. В составе мембран жировых клеток установлено наличие рецепторов врожденного иммунитета — Toll-подобных рецепторов (Toll-like receptors (TLRs)), в первую очередь TLR4. TLRs распознают молекулярные компоненты бактерий, вирусов, грибов и других патогенов и активируют провоспалительные сигнальные пути в ответ на микробные патогены. Специфичным лигандом TLR4 является липополисахарид (ЛПС) из стенки грам-негативных бактерий. У здорового человека источником ЛПС являются микроорганизмы, населяющие кишечник. Активация TLR4 стимулирует внутриклеточныe киназы, что в итоге обеспечивает транслокацию нуклеарного фактора NF-κBвядро клетки с последующей стимуляцией транскрипции многих провоспалительных генов, кодирующих синтез воспалительных регуляторных субстанций, включая цитокины, хемокины, адипокины. В частности, стимуляция TLR4 изолированных адипоцитов повышала секрецию IL-6, TNFα, резистина, снижала уровень адипонектина. Совокупность этих реакций обусловливает развитие инсулинрезистентности (ИР), причем не только в адипоцитах, но и в гепатоцитах и мышечных клетках. Активация TLRs также усиливает липолиз. В исследованиях на грызунах установлено, что наличие TLR4 является необходимым условием инфильтрации ЖТ макрофагами, т. е. условием развития ВЖТ. Следовательно, активация TLRs вызывает в ЖТ комплекс изменений, характерный для ВЖТ.

Прием пищи с высоким содержанием жира повышает уровень ЛПС в крови в два-три раза. Высокожировая диета, ведущая к ожирению, активирует внутриклеточную провоспалительную реакцию, вызывает изменение секреции адипокинов и цитокинов, т. е. сдвиги, аналогичные тем, которые инициируются стимуляцией TLR4. Как повышение уровня ЛПС, так и высокожировая диета ведут к ВЖТ. Косвенно ведущую роль ЛПС подчеркивает тот факт, что у грызунов, выращенных в стерильных условиях и не имеющих кишечной флоры, не развивается ожирение при кормлении высококалорийной пищей.

Принципиально важным для понимания патогенеза ВЖТ является факт стимуляции TLR4 насыщенными жирными кислотами как экзогенными, поступившими с пищей, так и эндогенными, высвобождающимися из гепатоцитов и адипоцитов. Примечательно, что ненасыщенные жирные кислоты этим свойством не обладают. Значение стимуляции адипоцитов лигандами TLRs — ЛПС и насыщенными жирными кислотами — описано нами ранее [3] и сводится к следующему. Прием пищи с высоким содержанием животных жиров, следовательно, с высоким содержанием насыщенных жирных кислот, стимулирует TLRs и вызывает каскад вышеописанных внутриклеточных реакций, в итоге — ИР и липолиз. В результате повышаются уровни гликемии и липидемии, в том числе концентрация в крови насыщенных жирных кислот. Последние оказывают дополнительное стимулирующее действие на TLRs, обеспечивая тем самым дальнейшую активацию ВЖТ. По-видимому, этим также можно объяснить самоподдерживающийся характер ВЖТ.

Таким образом, ведущим патогенетическим механизмом ВЖТ следует признать избыточное поступление энергетических субстратов с пищей. Аккумуляция липидов в жировых клетках обусловливает их гипертрофию и активацию внутриклеточных систем, что ведет к изменению метаболических процессов и секреции биологически активных субстанций, включая адипокины и цитокины. Рост ЖТ проводит к локальной гипоксии, имеющей самостоятельное значение в патогенезе ВЖТ. Кроме того, экзо- и эндогенные насыщенные жирные кислоты, активируя рецепторы врожденного иммунитета, локализованные на адипоцитах, также инициируют каскад внутриклеточных воспалительных реакций, имеющих следствием стимуляцию секреции цитокинов и существенные изменения продукции адипокинов.

Патологические следствия воспаления жировой ткани

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья


Начата подписка на 2016 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2017 Цитокины и Воспаление