Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2016 год
1 номер 2 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2013, № 3

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Оригинальные статьи

Номер 3'2013

Возрастная динамика трансформирующего и инсулиноподобного факторов роста у детей с хроническими вирусными гепатитами B и C

Н.А. Рыкало

Известно, что нарушения цитокиновой регуляции у детей разного возраста с хроническими вирусными гепатитами (ХВГ) могут иметь значение при развитии иммунологических дисфункций, что впоследствии определяет прогноз заболевания. TGFβ1 и IGF-1 влияют на развитие и прогрессирование фиброза печени. Целью работы стало исследование и проведение патогенетического анализа возрастной динамики концентрации противовоспалительных цитокинов TGFβ1 и IGF-1 в сыворотке крови у детей от 8 месяцев до 18 лет с ХВГ В и С. Установлено, что при активной вирусной репликации, а также при умеренной активности воспалительного процесса наблюдается достоверная гиперпродукция TGFβ1, который обладает профиброгенным действием. Уровень IGF-1 возрастал независимо от репликативной активности вируса. Уменьшение активности воспалительного процесса в печени при ХВГ может быть вызвано влиянием IGF-1. Достоверное увеличение TGFβ1 наблюдалось у детей всех возрастных групп, за исключением больных 4–7 лет. У пациентов первого года жизни концентрация TGFβ1 достоверно превышала аналогичный показатель у детей других возрастных групп, что косвенно указывает на наиболее интенсивный фиброгенез у перинатально инфицированных детей первого года и является возрастной особенностью иммунопатогенеза. Концентрация IGF-1 у детей первого года оказалась самой низкой среди всех возрастных групп, что указывает на массивный цитолиз гепатоцитов, и играет важную роль в механизмах хронизации при перинатальном инфицировании. (Цитокины и воспаление. 2013. Т. 12. № 2. С. 45–51.)

Ключевые слова: IGF-1, TGFβ1, дети, хронический вирусный гепатит В и С.

Cовершенствование диагностики и лечения вирусных гепатитов, в том числе у детей, несомненно, связано со знанием клеточных и молекулярных механизмов воспаления в печени, раскрывающим суть патологического процесса [2, 5]. На сегодняшний день известно, что система регуляторных цитокинов осуществляет противовирусный иммунитет и принимает непосредственное участие в регуляции воспаления. Нарушение его функционирования приводит к развитию неблагоприятных последствий острых вирусных гепатитов, таких как фульминантное течение с развитием острой печеночной недостаточности, хронизация процесса, а также формирование первичнохронического вирусного гепатита, цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [1].

Нарушения цитокиновой регуляции у детей разного возраста с хроническими вирусными гепатитами (ХВГ) могут иметь важное значение при развитии иммунологических дисфункций, что впоследствии определяет прогноз заболевания [7].

Известно, что трансформирующий фактор роста β1 (TGFβ1) и инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) имеют немаловажную роль в развитии и прогрессировании фиброза печени [3, 29]. TGFβ1 является многофункциональным иммунорегуляторным цитокином, обладающим противовоспалительной и иммуносупрессивной активностью [3, 9]. Выявлена связь между увеличением концентрации TGFβ1 и активацией фиброза в печени больных с ХВГ В и С [4, 8, 13, 18],]. У детей с ХВГ С на фоне неадекватной продукции провоспалительных цитокинов отмечается постоянная активация профиброгенного TGFβ1, что свидетельствует о непрерывной цитокиновой стимуляции коллагенообразования и преобладания склеротических процессов в печени над воспалительными [3, 17]. Продукция TGFβ1 индуцируется IL-2, стимулируется IL-4, а также путем аутоиндукции [6].

Известно, что TGFβ1 играет роль в неадекватной регенерации печени при ее патологии, в частности, индуцирует апоптоз, подавляет регенерацию печеночных клеток, особенно на участках быстро прогрессирующей пролиферации атипичных желчных протоков, например, при фульминатном гепатите, холестазе или ГЦК [10, 17, 32].

IGF-1 наиболее активно продуцируется и секретируется в кровь печенью (90 % от общего количества) в ответ на действие соматотропина. IGF-1 стимулирует пролиферацию клеток всех тканей организма, участвует в процессах метаболизма, пролиферации и дифференцировки [12].

При ЦП гепатоциты уменьшают секрецию IGF-1 вследствие уменьшения количества рецепторов к соматотропину на гепатоцитах [16]. Доказано, что IGF-1 угнетает воспалительный ответ путем уменьшения макрофагальной инфильтрации и уровня TNFα, подавляет окислительный стресс, а также апоптоз за счет уменьшения проницаемости «митохондриальной поры» (mitochondrial permeability transition pore) [12, 15, 23, 30, 31]. Однако известно, что в процессе фиброгенеза IGF-1 синтезируется клетками Купфера и Ито [3, 29]. Это указывает на важность данного фактора в процессе формирования ЦП.

Современные исследования указывают на то, что IGF-1 играет важную роль в регуляции апоптоза. На основании результатов проведенных экспериментальных исследований показано, что IGF-1 усиливает апоптоз звездчатых клеток Ито и одновременно — пролиферацию миофибробластов (активированных клеток Ито), которые имеют важное значение в развитии и прогрессировании ЦП [3, 25, 29]. Также известно, что дисплазия гепатоцитов и развитие ГЦК могут быть связаны с повреждением ДНК и окислительным стрессом на фоне чрезмерной экспрессии insulin receptor substrate-1 и повышенного уровня IGF-1, который активирует пролиферацию [20]. С другой стороны, абсолютно противоположные данные наводят, которые в эксперименте установили, что чрезмерная экспрессия IGF-1 активированными миофибробластами ограничивает их активацию, уменьшает фиброгенез, содержание TGFβ1 и способствует регенерации печени вследствие увеличения выработки фактора роста гепатоцитов (НGF) клетками Ито [14, 28]. По данным Matsuda Y и др., НGF является не только потенциальным митогеном для гепатоцитов, он также ограничивает фиброз печени in vivo у крыс [21]. Тогда как у больных с ХВГ В и ЦП повышенный уровень НGF и других факторов роста прямо коррелирует с выраженностью воспаления и фиброза. Уменьшение их содержания на фоне интерферонотерапии считают положительным эффектом. Введение малых доз IGF-1 крысам с экспериментальным ЦП оказывает защитное действие на митохондрии, уменьшает апоптоз и увеличивает выработку АТФ, уменьшает оксидативный стресс, проявляет гепатопротекторное и антифиброзное действие [15, 22, 24]. Известно, что эстрогены стимулируют секрецию и потенцируют антифиброзное действие IGF-1 [26]. Таким образом, приведенные в литературе данные о роли IGF-1 в процессах фиброгенеза печени противоречивы, однако следует учитывать, что механизмы фиброза печени отличаются у людей и животных [19].

Поскольку в научной литературе сведений о возрастных особенностях продукции IGF-1 и TGFβ1 при ХВГ В и С у детей мы не нашли, то целью работы стало исследовать и провести патогенетический анализ возрастной динамики концентрации данных противовоспалительных цитокинов.

Материалы и методы

Методом иммуноферментного анализа проведено исследование содержания IGF-1 и TGFβ1 в сыворотке крови 61 ребенка возрастом от 8 месяцев до 18 лет с ХВГ В и С, которые находились на диспансерном наблюдении на кафедре детских инфекционных болезней Винницкого национального медицинского университета имени Н.И. Пирогова с 2003 по 2010 г. Для определения IGF-1 и TGFβ1 использовали высокочувствительные наборы «DRG» (Германия). По возрасту больные были разделены на пять групп: 1-я — от 8 месяцев до 1 года (n=10), 2-я — от 1 до 4 лет (n=16), 3-я — от 4 до 7 лет (n=10), 4-я — от 7 до 12 лет (n=7), 5-я — от 12 до 18 лет (n=18). Об активной репликации вируса гепатита В (HBV) свидетельствовали наличие в сыворотке крови HBeAg, анти-HBc ІgМ, и ДНК HBV, при ХВГ C показателем фазы реактивации вируса гепатита C (HCV) было наличие в сыворотке крови анти-HCV ІgМ и РНК HCV. При отсутствии маркеров репликации HBV диагностировали фазу интеграции, при ХВГ C — латентную стадию инфекционного процесса (согласно классификации хронических гепатитов, принятой в Лос-Анжелесе в 1994 г. на Международном конгрессе гастроэнтерологов, и Международной классификации болезней (МКБ-10)).

Степень активности воспалительного процесса устанавливали по активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови: минимальная активность (А1) диагностировалась при повышении АЛТ в 1,5–2 раза, низкая (А2) — в 3–5 раз, умеренная (А3) — в 6–9 раз, высокая (А4) — более чем в 9 раз, отсутствие биохимической активности воспалительного процесса (А0) — при нормальной активности АЛТ [7].

Контрольную группу составили 74 практически здоровых HBsAg- и анти-HCV-негативных ребенка соответствующего возраста.

Результаты и обсуждение

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья


Начата подписка на 2016 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2017 Цитокины и Воспаление