Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2016 год
1 номер 2 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2013, № 4

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 4'2013

Динамическая пластичность макрофагов. Возможность изучения отсроченных эффектов субпороговых повреждающих воздействий на адаптационные возможности почек

A.B. Саватеев

Изучение роли макрофагов в иммунопатогенезе различных воспалительных состояний, привело исследователей от гипотезы об их патологической роли к выделению двух морфофункциональных классов макрофагов: М1- и М2-клеток, каждый из которых играет свою роль в реализации физиологических и патологических воспалительных процессов. В обзоре приведены данные о взаимном превращении М1- и М2-макрофагов под воздействием микроокружения ткани и обсуждена возможность оценивать процессы такого превращения в динамике для изучения адаптационных способностей поврежденных тканей. (Цитокины и воспаление. 2013. Т. 12. № 4. С. 5–10.)

Ключевые слова: макрофаги, почки, пластичность, M1, M2.

Роль воспаления в патогенезе острых и хронических заболеваний, в том числе почек, активно обсуждается в литературе с середины 70-х гг. XX века [4, 26]. Первые работы были посвящены роли различных медиаторов воспаления, включая полиморфноядерные клетки, белки системы комплемента и системы свертывания крови, в иммунопатогенезе гломерулонефритов при системных заболеваниях и в экспериментальных моделях [37, 39, 47]. При этом результаты клинических и экспериментальных исследований показывали, что инфильтрация почечной ткани лейкоцитами, которая начинает нарастать через 12 часов после повреждающего действия, коррелирует со степенью гломерулонефрита, интерстициального фиброза и атеросклероза почечных артерий [25, 38]. Эти наблюдения были впоследствии подтверждены экспериментами по селективному удалению воспалительных клеток и растворимых медиаторов воспаления на моделях иммунного гломерулонефрита, доказывавших патогенную роль иммунных эффекторов в генезе ряда воспалительных заболеваний почек [29, 49]. Позже внимание исследователей переключилось со всех лейкоцитов на макрофаги (главные клетки системы тканевых мононуклеарных фагоцитов), так как в некоторых моделях иммунных заболеваний почек (как, например, острая сывороточная болезнь и некоторые формы гломерулонефрита, вызванного антителами к гломерулярной базальной мембране (anti-GBM)) заболевание прогрессировало и в отсутствие полиморфноядерных клеток и компонентов системы комплемента [3, 9, 19]. Второй причиной особого внимания к макрофагам (а также моноцитам и дендритным клеткам) послужило то, что эти клетки из группы мононуклеарных фагоцитов — самые многочисленные из лейкоцитов, инфильтрирующих ткань почек. Их количество в инфильтрате превышает количество Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, натуральных киллеров и нейтрофилов [11]. Причем этот баланс характерен как для острых, так и хронических поражений почек, а также для реакции отторжения трансплантата [31].

Дальнейшие исследования макрофагов в моделях воспалительных заболеваний почек (включая модели волчаночного нефрита и нефротоксического сывороточного нефрита) продемонстрировали, что инфильтрирующие ткань макрофаги продуцируют ряд цитотоксических веществ, в частности, свободные окислительные радикалы, реактивные азотистые соединения, протеолитические ферменты и медиаторы воспаления (например, TNFα и IL-1β), способные повреждать эпителий канальцев и эндотелиальные клетки, а также промотировать нарастание воспалительных реакций [7, 33, 34, 50]. Примечательно также и то, что некоторые исследования показали более разрушительное действие на почечную ткань, в частности, на гломерулярную базальную мембрану макрофагов, чем полиморфноядерных лейкоцитов (нейтрофилов), также обладающих способностью продуцировать ряд цитотоксических веществ и провоспалительных цитокинов [10]. Изучение конкретной роли макрофагов проводили в серии экспериментов, начатых профессором Stephen Holdsworth, в 1981 году применившим баранью сыворотку против кроличьих макрофагов с целью их удаления у кроликов с моделью anti-GBM сывороточного гломерулонефрита. Его эксперименты показали, что специфическое удаление макрофагов снижает, по сравнению с контрольной группой, гистологические признаки поражения почечной ткани, а также благоприятно сказывается на снижении уровня протеинурии в модели иммунного поражения почек [17, 18].

Однако позже исследователи стали признавать, что хоть первые эксперименты и показали положительный эффект ранней деплеции макрофагов при различных воспалительных заболеваниях почек, они практически никак не описали их роль на поздних стадиях процессов — при фиброзировании или восстановлении ткани [54]. Актуальность вопросу о роли макрофагов на этих стадиях процесса добавили работы, свидетельствующие о сохранении выраженной инфильтрации почечной ткани макрофагами и на этапе разрешения воспаления и восстановления поврежденной ткани, в частности, пролиферации эпителия канальцев для замещения погибших клеток [28].

В более поздних исследованиях методы удаления макрофагов стали более сложными и включали ингибирование рекрутирования моноцитов (предшественников макрофагов) в ткань; применение высокоспецифических антител против различных маркеров, экспрессируемых на макрофагах (например, интегрина CD11b/CD18); блокирование моноцитарно-макрофагальных ростовых и пролиферативных факторов (например, c-fms); применение липосомального клодроната (LEC), фагоцитируемого макрофагами и дендритными клетками и вызывающего их апоптоз; применение моделей трансгенных животных, экспрессирующих на мембранах моноцитов и макрофагов чужеродные рецепторы (например, человеческий рецептор к дифтерийному токсину), которые при связывании с лигандом (дифтерийным токсином) вызывают их гибель (модель CD11b-DTR); изменение активности макрофагов методами генной инженерии (применение антисмысловых РНК и олигонуклеотидов) и их репрограммирование[51].

Во многих исследованиях с использованием этих методов для оценки роли макрофагов в патогенезе различных моделей острых и хронических повреждений почек было подтверждено, что удаление макрофагов из почечной ткани или угнетение их функции снижает степень повреждения почечной структуры и функции [12, 23, 27]. Но обнаружилась зависимость этого эффекта от фазы патологического процесса, во время которой применялась деплеция. Так, применение моноклональных антител против CD11b/CD18 повышало клиренс креатинина в модели токсической (адриамициновой) нефропатии, снижало интенсивность склерозирования клубочков и атрофию канальцев. Однако эти эффекты наблюдались только при профилактическом применении антител (до интоксикации), тогда как их использование на 7-й день после интоксикации не оказало нефропротекторного эффекта. Кроме того, уровень протеинурии не снижался ни при профилактическом, ни при лечебном применении антител [53]. В экспериментах на моделях ишемии–реперфузии почки было показано, что макрофаги, инфильтрирующие почечную ткань, уже через час после реперфузии (восстановления кровоснабжения органа) активно продуцируют провоспалительные цитокины TNFα, IL-1 и IL-6 и формируют, таким образом, вокруг себя провоспалительное микроокружение [6, 21, 48]. Удаление таких макрофагов на ранних этапах ишемии–реперфузии почки действительно снижает масштаб повреждения почечной ткани [13]. Но когда макрофаги удаляются на поздних этапах процесса, наблюдается снижение репаративной активности и функционального восстановления почек [28].

Источники макрофагов, инфильтрирующих пораженную ткань, как оказалось, также меняются в ходе развития патологического процесса.

Блокирование c-fms (ростового фактора резидентных макрофагов) моноклональными антителами на модели обтурационной нефропатии продемонстрировало, что в начальной фазе воспаления источником инфильтрата являются моноциты периферической крови и костного мозга, активно рекрутируемые в воспаленную ткань, а пролиферация местных макрофагов начинается лишь на 5–10-й день после обтурации мочеточников [27, 42]. Противоположные результаты деплеции макрофагов и различные их источники на разных стадиях патологического процесса привели исследователей к пониманию того, что эти клетки представляют собой гетерогенную популяцию, обладающую различными функциями и фенотипом.

Впоследствии эта гипотеза подтвердилась, и сегодня различают как минимум два морфофункциональных класса макрофагов: М1 и М2. Понять биологию этой дифференциации удобнее при рассмотрении ее на фоне развивающихся в ткани воспалительных процессов, например, при остром повреждении почек. Функция и строение почечной ткани таковы, что эпителиальные клетки почек, особенно почечных канальцев, в большей степени, чем эпителий других тканей, склонны накапливать токсины, и поэтому наиболее подвержены цитотоксическому действию различных эндогенных и экзогенных агентов [20]. При остром поражении почек поврежденные и гибнущие эпителиальные клетки становятся первым источником провоспалительной медиации. Так, например, при ишемии почечной ткани, в условиях нарастающей концентрации свободных окислительных радикалов, эпителиоциты проксимальных канальцев начинают продуцировать interferon regulatory factor-1 (IRF-1), транскрипционный фактор, активирующий гены, кодирующие ряд провоспалительных медиаторов, и являющийся одним из первых воспалительных сигнализаторов при повреждении ткани [52]. Также в ответ на повреждение эпителиальные клетки начинают активно продуцировать вещества, рекрутирующие моноциты костного мозга и периферической крови в ткань: monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), stromal cell-derived factor (SDF-1), IL-2, IL-6, IL-8, IL-18, IFNγ, granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), transforming growth factor (TGFβ), chemokine (C-X-C motif) ligand 1 (CXCL1), macrophage inflammatory protein 2 (MIP-2) [14, 21]. Повышение уровня провоспалительных цитокинов, вырабатываемых эпителиальными клетками, а также свободных окислительных радикалов, активация системы комплемента, NFκB и Toll-подобных рецепторов запускают продукцию хемокинов — большой группы цитокиноподобных молекул, отвечающих за рекрутирование лейкоцитов в очаг поврежденной ткани. Параллельно увеличивается экспрессия различных молекул, отвечающих за адгезию моноцитов и других лейкоцитов (например, intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1), P-селектина) на мембранах поврежденных эндотелиоцитов почек [22]. Эндотелиоциты микрососудистого русла почек, в первую очередь, почечных клубочков, тоже становятся ранним источником провоспалительных цитокинов. Так, методами интравитальной микроскопии (двухфотонной микроскопии) у животных с моделью флюоресцирующего эндотелия (FVB-TIE2/GFP мыши) показано, что одним из первых элементов патогенеза острого поражения почек является разобщение эндотелиальных клеток, сопровождающееся нарушением межклеточных контактов и ухудшением барьерной функции. Эндотелиальная дезинтеграция приводит к повышению проницаемости сосудистых стенок, в результате чего облегчалась миграция лейкоцитов из кровеносного русла в пораженную ткань [46].

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья


Начата подписка на 2016 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2017 Цитокины и Воспаление