Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2016 год
1 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2013, № 4

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 4'2013

Роль C-реактивного белка в острофазовом ответе при инфаркте миокарда

П.А. Сарапульцев, А.П. Сарапульцев

В обзоре рассматривается роль C-реактивного белка (CRP), являющегося одним из белков острофазового ответа, в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и инфаркта миокарда. Также приведены данные о новой форме CRP, мономерном CRP (mCRP), который возникает при конформационной перестройке нативного пентамерного CRP и отличается принципиально иным биологическим действием. На основании анализа результатов как клинических, так и экспериментальных исследований показано, что основную роль в повышении местных воспалительных реакций, играет не нативный, а именно мономерный CRP. (Цитокины и воспаление. 2013. Т. 12. № 4. С. 18–24.)

Ключевые слова: C-реактивный белок, инфаркт миокарда, атеросклероз, воспаление, мономерный CRP.

В настоящее время считается, что биологический смысл острофазового ответа заключается в том, чтобы помочь организму восстановить нарушенный гомеостаз путем установлении контроля над кровопотерей, отграничения зоны повреждения и резорбции некротических тканей, связывания и удаления избыточного количества тканевых протеаз и экзогенных субстанций, создания условий для репарации [7]. При этом известно, что любое повреждение тканей приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов, активирующих рецепторы гепатоцитов и вызывающих выработку белков острой фазы (БОФ), которые появляются через 4–6 ч после повреждения [3, 55]. Основную роль в инициации выработки клетками печени БОФ играет IL-6, также на их синтез оказывают влияние IL-1 и глюкокортикоиды [37].

При инфаркте миокарда (ИМ), так же как и при любом острофазовом ответе, происходит повышение уровней различных БОФ: C-реактивного белка (CRP), орозомукоида, церулоплазмина, ингибиторов протеаз, антихимотрипсина, гаптоглобина и фибриногена, которые достигают максимума к 5-му дню и нормализуются при благоприятном исходе к концу 3-й недели [7, 31]. В зависимости от силы и времени ответа БОФ подразделяются на: очень сильные, или «эффектные» (время ответа 6–10 ч, увеличение концентрации БОФ в 20–1000 раз), сильные (время ответа 10–24 ч, повышение концентрации БОФ в 2–5 раз) и слабые (время ответа 49–72 ч, повышение концентрации БОФ на 30–60 %) [3, 7]. Так, CRP и сывороточный А-компонент амилоида, относящийся к группе очень сильных (эффектных) БОФ, имеет время ответа 6–10 ч, а его концентрация может увеличиваться в 20–1000 раз [1, 8, 46].

CRP относится к пентраксиновому семейству белков, к классу паттерн-распознающих рецепторов (PRRs). Показано, что все белки семейства пентраксинов активно участвуют в острых иммунологических реакциях, но именно CRP является одним из ключевых компонентов гуморального врожденного иммунитета, обеспечивая связь между врожденной и адаптивной иммунной системами [2, 9]. CRP уже давно признан врожденным опсонином, то есть белком, способным распознавать микробы и способствовать их поглощению фагоцитами [7–9]. Прототипным лигандом CRP является фосфорилхолин, связывающийся с CRP кальций-зависимым образом и являющийся компонентом большинства биологических мембран клеток, а также многих бактериальных и грибковых полисахаридов [38, 56].

CRP играет важную роль в удалении из организма биоактивных лизофосфолипидов и жирных кислот, образующихся при повреждении собственных клеточных мембран. Дело в том, что, при отсутствии патологии фосфатидилхолин, являющийся основным структурным элементом всех клеточных мембран, не обнаруживается на поверхности клеток, но при повреждении клеток происходит обмен фосфолипидов между внешним и внутренним листками мембраны, в результате чего происходит обогащение внешнего листка фосфатидилсерином и фосфатидилэтаноламином, которые обычно находятся во внутреннем листке [33]. Данное перераспределение фосфолипидов делает их более восприимчивыми к гидролизу секреторной фосфолипазой А2 и последующей генерации биоактивных лизофосфолипидов (лизолецитина) и жирных кислот, в том числе арахидоновой кислоты, которые в дальнейшем превращаются в сильнейшие медиаторы биохимических процессов [19]. Так, обладая высокой биологической активностью, лизофосфолипиды вызывают гемолиз (разрушение) эритроцитов, оказывают литическое (разрушающее) действие на клеточные мембраны, активируют макрофаги и усиливают образование антител на растворимые белки и некоторые другие антигены [19]. В свою очередь, расщепление фосфолипазой A2 фосфатидилхолина приводит к экспозиции его головной группы на клеточной мембране, которая и становится местом связывания CRP с поврежденной (или апоптирующей) клеткой [4, 19]. Связывание CRP с поврежденными клетками обусловливает дальнейшее удаление их остатков.

Согласно наиболее распространенной концепции, данный процесс осуществляется за счет способности CRP активировать классический путь комплемента на поверхности апоптозных клеток, что облегчает поглощение этих клеток макрофагами, имеющими рецепторы CR3 и CR4 для комплемента [36]. Однако в соответствии с результатами экспериментальных исследований, CRP не участвует в опсонизации на ранних этапах апоптоза нейтрофилов человека, поскольку может связываться только со структурами внутреннего листка клеточной мембраны, которые оказываются на поверхности клетки лишь на поздних стадиях апоптоза [20]. Более того, не было получено подтверждения того, что CRP, связываясь с FcγRIIA, способен оказывать влияние на фагоцитоз апоптозных клеток макрофагами [20]. В какой-то степени эти результаты согласуются с более ранними данными других исследователей, которые также не смогли найти специфические рецепторы для CRP на лейкоцитах человека [23].

Показано, что помимо связывания с фосфатидилхолином, CRP также может связываться с ядерным антигеном, являющимся аутоантигеном; при этом он связывается не с нативной («голой») ДНК, а с малыми ядерными рибонуклеопротеидными частицами (snRNP) [16]. Связываясь с ядерными структурами, CRP также активирует комплемент, что и приводит к улучшению опсонизации потенциальных аутоантигенов [48]. Полученные исследователями данные о способности CRP облегчать клиренс продуктов клеточного апоптоза за счет связывания с ядерными антигенами, привели к теории «выведения отходов», заключающейся в том, что, маскируя аутоантигены от иммунной системы, или повышая их выведение, CRP предотвращает развитие аутоиммунных заболеваний [50].

Имеются данные, что, помимо активации комплемента по классическому пути, CRP, за счет образования связи с фактором H, являющимся растворимым гликопротеином, циркулирующим в человеческой плазме, способен регулировать активацию комплемента и по альтернативному пути [9, 25]. Важно отметить, что фактор Н связывается с гликозаминогликанами, которые, как правило, присутствуют на клетках хозяина, но не на поверхности патогена, поэтому взаимодействие CRP с фактором H осуществляется только локально в местах повреждения, ограничивая тем самым чрезмерную активность комплемента в тканях [25].

Еще одним белком, с которым взаимодействует CRP, является М-фиколин (M-ficolin), способный распознавать патогенные микроорганизмы и участвовать в активации комплемента [22]. М-фиколин экспрессируется миелоидными клетками и II типом альвеолярных эпителиальных клеток, а, кроме того, как показали недавние исследования, секретируется во внеклеточную среду (плазму крови) моноцитами и макрофагами [22]. В настоящее время показано, что растворимые лектины (в том числе, М-фиколин) моноцитарного происхождения способны преодолевать отсутствие собственного мембранного якоря путем стыковки с трансмембранным рецептором-43 моноцитов, связанным с G-белками (GPCR43). При этом, индукция конформационных изменений в молекуле М-фиколина, которая обеспечивает взаимодействие между C-реактивным белком и комплексом M-фиколин/GPCR43, стимулируется даже легким ацидозом в месте повреждения. В результате данного взаимодействия ограничивается производство IL-8, и, тем самым, предотвращается чрезмерная иммунная активация [22, 33].

Необходимо отметить, что у человека большое значение в противовоспалительных процессах играет способность CRP связываться с высокой аффинностью с Fc-рецепторами (CD64) к иммуноглобулинам изотипа IgG [34]. Именно FcγR является основным рецептором для CRP у человека [35]. Связав IgG, гамма-цепь молекулы CD64, обладающая тирозинсодержащей последовательностью аминокислот (ITAM мотивом), обеспечивает проведение внутриклеточного сигнала, запускающего клеточную активацию [22]. В норме CD64 постоянно экспрессируется только на макрофагах и моноцитах, но может быть экспрессирован и на гранулоцитах после их активации цитокинами, такими как интерферон-гамма (IFNγ) и гранулоцит-колониестимулирующий фактор (G-CSF), что считается достоверным признаком инфекции и сепсиса [22]. Связываясь с FcγR на макрофагах, CRP вызывает выработку не только провоспалительных, но и в большей степени противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10 и трансформирующий фактор роста β (TGFβ), которые способны подавлять активность клеток Th1 и воспалительных макрофагов [48].

Особый интерес представляет обнаружение в 1983 г. новой формы CRP, возникающей при распаде нативного пентамерного CRP на свободные субъединицы, которые имеют иную, чем нативный CRP, конформацию, антигенность и цитротропные свойства, и известны как мономерный CRP (mCRP), или neo-CRP [5, 42]. Образующийся при необратимой диссоциации нативного CRP, mCRP имеет пониженную растворимость в воде и тенденцию к агрегации в матрицу типа решеток в различных тканях, в частности, в стенках кровеносных сосудов. CRP синтезируется не только клетками печени, но также лимфоцитами и макрофагами [6, 10, 24]. Причем макрофаги синтезируют именно мономерную форму CRP (т.е. mCRP). Поэтому, если нативный CRP обнаруживается в сыворотке крови, то mCRP выявляется с помощью иммуногистохимии в волокнистых соединительных тканях, внутри и вокруг эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудов [15].

В настоящее время показано, что mCRP стимулирует человеческие нейтрофилы, моноциты и тромбоциты, вызывая респираторный взрыв в полиморфноядерных лейкоцитах и моноцитах периферической крови, реакцию агрегации и секреции изолированных тромбоцитов и потенцирование активации тромбоцитов в богатой тромбоцитами плазме, активирует эндотелиальные клетки, индуцирует адгезию нейтрофилов к эндотелию и задерживает апоптоз нейтрофилов (in vitro), что не типично для нативного CRP [27, 42]. Помимо этого, mCRP активизирует воспалительную реакцию путем индукции фактора хемотаксиса нейтрофилов — IL-8, который активизирует миграцию и активацию нейтрофилов.

Взаимодействие mCRP с системой комплемента изучали с конца 80-х годов [42]. И если в более ранних исследованиях не была выявлена способность mCRP к активации системы комплемента, то позже было доказано, что в жидкой фазе mCRP ингибирует активацию каскада комплемента через привлечение C1q, тогда как иммобилизированный или связанный с окисленными/ферментативно измененными липопротеинами низкой плотности (ЛПНП) mCRP может активировать классический путь комплемента [26, 42].

В настоящее время имеются данные, что, в то время как нативный CRP ингибирует активацию тромбоцитов и предотвращает захват тромбоцитов нейтрофилами, mCRP оказывает мощное протромботическое воздействие при низком уровне сдвига; то есть именно mCRP, а не нативный CRP способен вызвать острый коронарный синдром [28].

Помимо этого, mCRP способен играть важную роль в регуляции ангиогенеза, судя по его способности активизировать ангиогенез эндотелиальных клеток in vitro [54]. Причем, если функциональная блокада FcγRIII (CD16) существенно тормозит способность mCRP подавлять апоптоз нейтрофилов, то она лишь немного ослабляет mCRP-индуцированную активацию эндотелиальных клеток [27].

Столь явное различие в эффектах действия этих двух форм CRP (нативной пентамерной формы, деятельность которой в основном связана с разрешением воспаления, и конформационно измененной, агрегированной моноформы, имеющей провоспалительные свойства) даже привело к выдвижению гипотезы, примиряющей эти различия. Так, Shields M.J. сделал предположение, что конформационно измененная форма CRP создается из нативного CRP на месте воспаления в зависимости от местных условий (снижение рН, появление кислородных радикалов или ферментов) и способствуют развитию воспалительной реакции. При снижении активности воспалительного процесса уровень мономерной формы начинает спадать, и в месте воспаления начинает преобладать нативный CRP, облегчающий удаление продуктов распада клеток и разрешение поражения [53].

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья


Начата подписка на 2016 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2017 Цитокины и Воспаление