Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2016 год
1 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2014, № 1

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Оригинальные статьи

Номер 1'2014

Полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков, TNFα и Il-4 у больных механической желтухой

С.В. Тарасенко, А.А. Натальский, А.А. Никифоров, О.В. Зайцев, О.Д. Песков, Е.И. Троицкий

Цель.Изучение полиморфизма генов СYP2E1 -1293 G/C (c1/c2), CYP 3А4 1А/1В, NAT2 Leu161Leu (481 c/t), GSTP1 Ile105Val, IL4 C-589T, TNFA G-308A у больных с синдромом механической желтухой и неосложненной желчнокаменной болезнью. Материалы и методы.В иследование включены 54 пациента, которые разделены на три группы: 1) сравнения – больные с механической желтухой доброкачественной этиологии, 2) пациенты с холестазом злокачественного генеза и 3) неосложненной желчнокаменной болезнью. Анализу подвергали геномную ДНК человека, выделенную из лейкоцитов цельной крови с помощью реагента «ДНК-экспресс-кровь» при помощи системы «SNP-экспресс-РВ» ООО НТП «Литех» (г. Москва). Результаты и обсуждение. Носительство аллеля С гена СYP2E1 является фактором риска развития заболеваний желчевыводящих путей. Выявлена взаимосвязь аллеля А гена TNFAG-308A (OR=2,68, CI 95% 1,23-5,84) с повышенным риском развития механической желтухи вследствие холедохолитиаза. В то же время, носительство Т-аллеля генов NAT2 Leu161Leu и IL4 C-589T снижает риск развития механической желтухи доброкачественной этиологии. Заключение.Повышенный риск развития заболеваний желчевыводящих путей обеспечивает аллель С гена СYP2E1 -1293 G/C. У носителей аллеля А гена TNFA G-308A чаще развивается синдром механической желтухи на фоне желчнокаменной болезни, в то время, как аллели Т генов NAT2 Leu161Leu и IL4 C-589T являются протективными факторами подпеченочного холестаза. (Цитокины и воспаление. 2014. Т. 13. № 1. С. 51–56.)

Ключевые слова: полиморфизм генов, интерлейкины, механическая желтуха.

За последние десятилетие отмечается большой рост и «омоложение» заболеваний гепатопанкреатодуоденальной зоны. Любой морфогенетический процесс является результатом действия многих генов так называемой генной сети, в которой онкогенам и генам-супрессорам отводится главная роль, а другим генам, в том числе генам биотрансформации ксенобиотиков — роль модификаторов функций главных генов [3, 5, 15].

Большинство ксенобиотиков, попадая в организм, не оказывают прямого биологического эффекта и вначале подвергаются разным превращениям, так называемой биотрансформации, в процессе которой ксенобиотики, как правило, превращаются в менее активные метаболиты. Биотрансформация ксенобиотиков является трехступенчатым процессом, включающим в себя активацию (фазу 1), детоксикацию (фазу 2) и выведение из организма (фазу 3), в котором одновременно или поочередно участвуют многие ферменты системы детоксикации. Эффективность действия всей системы детоксикации обеспечивается слаженной работой ферментов каждой фазы. Десинхронизация их активности может быть причиной оксидативного стресса, токсичности или мутагенности. Фаза 1 обеспечивается, главным образом, суперсемейством цитохромов Р450, а также многочисленным семейством нецитохромных окислителей (эстеразы, амидазы, алкогольдегидрогеназы, альдегиддегидрогеназы). Важной особенностью системы ферментов фазы 1 является ее избирательная локализация и высокая мощность на главных путях поступления ксенобиотиков в организм — пищевом (печень, кишечник) и дыхательном (легкие, бронхи) [7].

Безусловно, помимо генов детоксикации, значительную роль в развитии и течении заболеваний желчевыводящих путей играют цитокины (интерлейкины). IL-4 ограничивает синтез макрофагами провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, TNFα, образование высокоактивных метаболитов кислорода, азота. Известна способность IL-4 генерировать активность лимфокин-активированных киллеров и усиливать противоопухолевую активность макрофагов.

Поражение внепеченочных желчных протоков, вызывающее блок оттока желчи в кишечник, желчную гипертензию и холемию, приводит к эндогенной интоксикации, в основе которой лежат глубокие нарушения детоксикационной и синтетической функции печени [11]. Уже через 10 дней после внепеченочной обструкции развивается выраженный холестатический гепатит, а через 70 дней макроскопически и микроскопически — цирроз печени [8]. Цирроз печени является серьезным осложнением хронических гепатитов различной этиологии. Большая роль в этом процессе отводится цитокинам, которые регулируют синтез многих ферментов и определяют течение воспалительного процесса. Известно, что синтез коллагеназы активируется интерлейкинами 1, 6, 10, IFNβ и IFNγ, TNFα, а тормозится интерлейкинами 4, 11, 13 [1, 2, 14].

Таким образом, представляет большой научный интерес комплексное исследование полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков и про- и противовоспалительных интерлейкинов у больных с синдромом механической желтухи.

Целью исследования было изучение полиморфизма генов алкогольного цитохрома СYP2E1 -1293 G/C (c1/c2), цитохрома Р450 CYP 3А4 1А/1В, 1N-ацетил-трансферазы-2 NAT2 Leu161Leu (481 c/t), Пи-глутатион S-трансферазы-1 GSTP1 Ile105Val, интерлейкина 4 IL4 C-589T, фактора некроза опухоли альфа TNFAα G-308A у больных с синдромом механической желтухи и неосложненной желчнокаменной болезнью.

Материалы и методы

В исследование включили 54 больных, находившихся на стационарном лечении в Центре хирургии печени, поджелудочной железы и желчевыводящих путей г. Рязани. Все пациенты были распределены на 3 группы. 1-ю группу составили 20 больных (14 женщин и 6 мужчин) в возрасте 65,1±0,84 года с синдромом механической желтухи доброкачественной этиологии. Всем больным данной группы был поставлен диагноз желчнокаменной болезни (ЖКБ). Кроме ЖКБ, 2 (10 %) пациентов имели обострение хронического холецистита, 6 (30 %) — обострение хронического холецистита и холедохолитиаз, 6 (30 %) — обострение хронического холецистита и стриктуру большого дуоденального сосочка, 4 (20 %) — холедохолитиаз, 2 (10 %) — билиарный панкреатит. Во 2-ю группу были включены 10 мужчин и 6 женщин в возрасте 62,9±0,76 года с механической желтухой опухолевого генеза. У 7 (43,8 %) была пациентов выявлена аденокарцинома головки поджелудочной железы с прорастанием в холедох, 3 (18,8 %) имели опухоль Клатскина, 4 (25 %) — аденокарциному холедоха, 1 (6,2 %) — метастатическое поражение ворот печени, 1 (6,2 %) — аденокарциному большого дуоденального сосочка. В 3-ю группу включили 17 женщин и 1 мужчину в возрасте 56,1±0,79 года с неосложненной желчнокаменной болезнью.

Всем больным были выполнены стандартные общеклинические и биохимические анализы. Больным с подозрением на опухолевый генез механической желтухи определяли уровень специфического онкомаркера — карбангидразного антигена СА-19-9. Верификацию диагноза механической желтухи проводили с использованием общепринятых методов инструментальной диагностики: ультразвукового исследования (УЗИ), фиброгастродуоденоскопии (ФГДС), прямых методов рентгеноконтрастного исследования желчевыводящих путей, компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Анализу подвергали геномную ДНК человека, выделенную из лейкоцитов цельной крови с помощью реагента «ДНК-экспресс-кровь» при помощи системы «SNP-экспресс-РВ» ООО НТП «Литех» (г. Москва). С образцом выделенной ДНК параллельно проводили две реакции амплификации с двумя парами аллель-специфичных праймеров. Результаты анализа позволили дать три типа заключений:нормальная гомозигота; гетерозигота; мутантная гомозигота.

В качестве популяционного контроля использовали выборки, проведенных ранее клинических исследований [6, 9, 10, 12, 13,16].

Статистическую обработку выполняли при помощи пакета Microsoft Excel 7.0. При сравнении частот аллелей использовали критерий Фишера и , Бартлетта. Для оценки ассоциации изучаемых полиморфных вариантов генов с риском развития патологии желчевыводящих путей расчитывали отношение шансов OR (Odds Ratio). OR = (a × d) / (b × c), где а — частота аллеля (генотипа) в выборке больных, b — частота аллеля (генотипа) в контрольной выборке, с – сумма частот остальных аллелей (генотипов) в выборке больных, d – сумма частот остальных аллелей (генотипов) в контрольной выборке. OR определены с 95 % и 99 % доверительным интервалом (CI). OR=1 трактовали как «отсутствие ассоциации»; OR>1 — как «положительную ассоциацию» («повышенный риск развития патологии»), OR<1 — как «отрицательную ассоциацию» аллеля или генотипа с заболеванием («пониженный риск развития патологии»).

Результаты и обсуждение

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья


Начата подписка на 2016 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2017 Цитокины и Воспаление