Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2016 год
1 номер 2 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2014, № 1

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 1'2014

Роль цитокинов в патогенезе хронической крапивницы

Н.И. Баранова, С.В. Коженкова, Л.А. Ащина

Обзор содержит современные сведения о роли цитокинов в патогенезе хронической крапивницы. Особо пристальное внимание уделено наиболее сложным формам крапивницы: нейрогенной, холодовой, идиопатической и аутоиммунной. Показано, что при нейрогенной крапивнице субстанция Р (SP) принимает участие в процессах нейроиммунорегуляции, специфически активируя транскрипционный фактор NF-κB, который включается в контроль цитокиновой регуляции, стимулируя моноциты и макрофаги к продукции провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6, IL-12 и TNFα. Описаны особенности некоторых воспалительных цитокинов (IL-6, TNFα, IL-3) в патогенезе семейного холодового аутовоспалительного синдрома. Авторы заключают, что, кроме баланса Th1/Th2, в патогенезе аутоиммунной формы крапивницы должна учитываться особая роль дисбаланса Th17-лимфоцитов и регуляторных цитокинов IL-10 и IL-17. (Цитокины и воспаление. 2014. Т. 13. № 1. С. 11–15.)

Ключевые слова: крапивница нейрогенная, идиопатическая аутоиммунная, цитокины.

Хроническая крапивница (ХК) занимает одно из ведущих мест в структуре аллергопатологии, и на ее долю приходится, в зависимости от региона, России от 2,9 до 22,3 % [3]. В структуре ХК особо сложными формами заболевания считаются психогенная, холодовая, идиопатическая и аутоиммунная формы, которые с трудом поддаются лечению. Гетерогенность клинического течения ХК и недостаточная эффективность терапии позволяют предположить, что в патогенезе различных форм заболевания принимают участие и другие медиаторы аллергического воспаления, а также цитокины. Однако их вклад в развитие ХК до настоящего времени изучен недостаточно.

Центральная роль в развитии разных форм крапивницы принадлежит тучным клеткам кожи. Под действием различных факторов из них высвобождаются медиаторы, вызывающие появление клинических симптомов. Так, при нейрогенной крапивнице гистамин и простагландин D2 активируют C-волокна, которые секретируют нейропептиды (субстанцию Р (SP), вазоактивный интестинальный пептид, нейрокинин Y, пептид, связанный с геном кальцитонина). Среди всех регуляторных пептидов, участвующих в формировании нейрогенного воспаления, особый интерес вызывает вещество SP, которое, кроме нервной системы, обнаруживается почти во всех тканях организма в составе чувствительных нейронов периферических нервов, а также в апудоцитах. Есть работы, указывающие на взаимосвязь уровня SP с провоспалительными цитокинами TNFα, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-12 [16]. Авторами показано, что SP индуцирует выработку данных цитокинов, которые участвуют в нейроиммунорегуляции. Нейропептиды также вызывают дополнительную вазодилятацию и дегрануляцию тучных клеток. Также есть исследования, касающиеся роли SP-рецептора, который экспрессирован на всех клетках иммунной системы и является мощным модулятором нейроиммунорегуляции [29]. Было показано, что SP специфически активирует транскрипционный фактор NF-κB, который включается в контроль цитокиновой экспрессии и стимулирует моноциты и макрофаги к продукции воспалительных цитокинов, включая IL-1, IL-6, IL-12 и TNFα. SP также принимает участие в процессах нейроиммунорегуляции. Накапливающиеся в коже под влиянием хемоаттрактантов (лейкотриена B4, IL-5, и IL-8, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, RANTES) лимфоциты, эозинофилы, нейтрофилы секретируют фактор, высвобождающий гистамин из тучных клеток. Эозинофилы являются источником эозинофильного катионного белка, вызывающего появление в коже волдырей и гиперемии. При хроническом течении заболевания наблюдаются периваскулярные инфильтраты, состоящие из Т-лимфоцитов, моноцитов, тучных клеток, эозинофилов и нейтрофилов [6].

Патогенез семейного холодового аутовоспалительного синдрома связывают с изменениями белка криопина (из-за мутации гена CIAS1), который активирует каспазу 1, что приводит к высвобождению IL-1 и секреции воспалительных цитокинов IL-6, TNFα, IL-3 [8]. Есть единичные публикации, касающиеся роли других посредников (в частности, PGD2, лейкотриена Е4, хемотактических факторов, фактора активации тромбоцитов, TNFα) в возникновении холодовой крапивницы [34]. Высокая терапевтическая эффективность антагониста рецептора IL-1 — препарата Анакинра — в предотвращении синдромов ХК подтверждает тот факт, что IL-1 играет центральную роль при этом заболевании [24].

В ряде работ было показано, что пациенты с острой фазой ХК отличаются биомаркерами в зависимости от степени тяжести воспаления. Так, было выявлено, что концентрация С-реактивного белка и показатели IL-6 были достоверно повышены у больных с тяжелой формой по сравнению с пациентами со средней тяжестью ХК [27]. Авторы делают вывод о связи острофазового ответа с активацией фибринолиза при ХК. Более того, у данных пациентов увеличивается риск кардиоваскулярных расстройств, который может провоцировать системные ответы [26].

В основе патогенеза хронической аутоиммунной крапивницы (ХАК) лежит активация тучных клеток кожи аутоантителами класса IgG (анти-IgE-аутоантитела и антитела к альфа-цепи высокоаффинного рецептора IgE (FcR1α)). Доказано, что связывание IgG-аутоантител с рецепторами мастоцитов ведет к дегрануляции тканевых базофилов и выделению медиаторов, которые вызывают клинические симптомы заболевания. Есть данные, свидетельствующие о том, что формирование аутоиммунного процесса сопровождается гиперактивацией системы свертывания крови, комплемента, В-системы иммунитета, нарушением продукции цитокинов [15, 37]. При сравнительном изучении провоспалительных цитокинов TNFα, IL-1β, IL-12р70 и IL-6 у пациентов с хронической идиопатической крапивницей (ХИК) и ХАК было выявлено их достоверное повышение в группе пациентов с ХИК. У больных с ХАК было выявлено также повышение продукции Т-клетками регуляторных цитокинов IL-17 и IL-10 [17].

По материалам других авторов, аутоиммунные заболевания могут развиваться также на фоне нарушения толерантности Т- и В-лимфоцитов к аутоантигенам, в результате чего запускается механизм развития воспаления и происходит повреждение собственных тканей организма [14]. Однако на сегодняшний день доказано, что при формировании аутоиммунного процесса нарушения в работе иммунной системы и клинические проявления во многом зависят от баланса клонов Th1-, Th2- и Th17-лимфоцитов, который базируется на соотношении продуцируемых ими регуляторных цитокинов. Имеющиеся немногочисленные данные по этому вопросу свидетельствуют о несбалансированности хелперных клонов лимфоцитов, приводящих к развитию аутоиммунных заболеваний [9]. Так, в ряде работ показано, что в ходе иммунного ответа при аутоиммунных нарушениях происходит нарушение двух взаимосвязанных процессов, а именно активации CD4+-Т-лимфоцитов Th1-типа с избыточным синтезом IL-2, IFNγ и IL-17, и одновременного повышения уровня цитокинов Th2-типа, которое сопровождается значительным увеличением уровней IL-4, IL-5 [7, 35]. На данный момент объяснение этого феномена в доступной литературе отсутствует. На наш взгляд, одновременная активация происходит потому, что в исследования берутся пациенты с ХАК, имеющие в патогенезе как атопический механизм развития с участием Th2, так и чисто аутоиммунный механизм развития заболевания с участием Th1. Работ по отдельному рассмотрению цитокиновых механизмов с генетическими маркерами у атопических и неатопических пациентов нет. На неоднозначность Th1/Th2 взаимодействия у больных ХАК указывают также исследования, которые параллельно проводили изучение иммунофенотипа клеток CD3, CD4, CD8, оценивали их связь с рецепторами хемокинов, молекулами адгезии ICAM, VCAM, а также с продукцией IL-4, IL-5, IFNγ [11, 12]. Авторами делается вывод о повышении CD4+-Т-лимфоцитов у больных ХАК по сравнению с контрольной группой, а также сильной инфильтрации нейтрофилов и участии в патогенезе системы хемокинов. Есть исследования, показывающие, что хронически высокий уровень IFNγ, как и дефицит IFNα, могут привести к образованию аутоантигенов и развитию аутоиммунного заболевания [35]. Этот процесс может быть как следствием генетической предрасположенности, так и результатом влияния специфических агентов (вирусов, бактерий, факторов окружающей среды). Есть сообщения о том, что назначение в терапии IFNγ и IFNα может приводить к обострению различных аутоиммунных заболеваний или запуску развития различных аутоиммунных расстройств у генетически предрасположенных лиц [13]. Относительно уровня IFNγ мнения исследователей неоднозначны. Одни авторы отмечают его повышение у больных ХАК [4, 39]. По данным других исследований уровень IFNγ у больных ХК не отличается от показателей здоровых лиц [19]. В ряде работ показана роль противовоспалительных цитокинов IL-4, IL-10, подавляющих функцию IFNγ и IFNα [17, 25]. Дело в том, что источников литературы, посвященных IL-4, много, но они порой противоречивы. Так, одни исследователи указывают на повышение уровня IL-4 у больных ХАК по сравнению со здоровыми людьми [21]. Другие авторы, наоборот, не находят повышения показателей IL-4 у данной категории больных по сравнению с контрольной группой [17]. Что касается показателей IL-10, то в имеющейся литературе все авторы указывают на его повышение у больных ХАК [23]. Известно, что IL-10 является продуктом Тreg1, обладающим супрессорной активностью. Более того, хорошо известна способность IL-10 подавлять функциональную активность макрофагов. После проведения специфической иммунотерапии авторами было отмечено снижение показателей IL-10, что являлось прогностическим критерием эффективности лечения [30,38]. Также есть немногочисленные исследования по определению уровня IL-18 у больных ХАК. Одни авторы считают, что данный цитокин может стимулировать продукцию IFNγ и тем самым запускать развитие аутоиммунного заболевания [32]. В ходе других, недавно проведенных исследований, было выявлено, что повышенные уровни IL-18 коррелируют с тяжестью заболевания у пациентов с положительным результатом пробы с аутосывороткой и с результатами теста высвобождения гистамина из базофилов здоровых доноров под действием сыворотки крови больных с ХАК. Данный факт может свидетельствовать об участии IL-18 в качестве непосредственного фактора, высвобождающего гистамин [28, 36]. О существенной роли в механизме развития ХАК IL-3 говорят исследования, проведенные как по выявлению количества базофилов (CD63, CD203, CD123), результаты которых оказались достоверно ниже, чем в контрольной группе, так и по поверхностной экспрессии IL-3 рецептора на базофилах, которая была достоверно выше данных контроля [18–20, 31].

Нарушение цитокин-хемокиновой сети при ХИК было отмечено в работе Santos J.C. и др., где оценивали связь между лигандами провоспалительных сывороточных хемокинов CXCL8, CXCL9, CXCL10, CCL2 и экспрессией толл-лайк-рецептора (TLR-4) [33]. Был сделан вывод о высокой чувствительности моноцитов к экспрессии CCL2/ CXCL8, поддерживающих воспаление у больных ХИК. При более глубоком изучении механизмов снижения IFNα у пациентов ХИК был сделан вывод о том, что снижение показателей врожденного иммунитета у данных пациентов связано с повреждением pDC, в результате чего происходит актививация TLR 9 [22]. При изучении мРНК цитокинов и толл-подобных рецепторов (TLR2) у больных ХАК было выявлено вовлечение в патогенез данного заболевания мРНК IL-10, IFNγ и TLR2 [23]. Сравнительный анализ по выработке IL-8 и IL-4 у пациентов с ХИК и ХАК был проведен в работе, в которой делается вывод о том, что при ХИК поддерживается характерная картина воспаления с участием нейтрофилов, молекул адгезии и повышением показателей IL-8 [10]. Напротив, при ХАК участвуют базофильные гранулоциты и связанные с ними молекулы IL-4.

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья


Начата подписка на 2016 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2017 Цитокины и Воспаление