Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2016 год
1 номер 2 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2014, № 1

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Оригинальные статьи

Номер 1'2014

Аутоантитела к фосфолипидам и эластазе нейтрофилов на фоне иммунодефицита у пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких

Ю.Р.Агапова, А.В. Гулин, Е.В.Малышева

Изучено содержание в сыворотке крови аутоантител к фосфолипидам и эластазе нейтрофилов (непрямым твердофазным иммуноферментным методом) и уровень фракции гамма-глобулинов (методом электрофореза на ацетатцеллюлозе) у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмы (БА). Показано присутствие изучаемых аутоантител и дефицит иммуноглобулинов только при среднетяжелом и тяжелом, длительном течении с частыми обострениями. Рекомендовано выявление и коррекция подобных сдвигов. (Цитокины и воспаление. 2014. Т. 13. № 1. С. 41–46.)

Ключевые слова: ХОБЛ, бронхиальная астма, обострение, антитела к фосфолипидам, антитела к эластазе, фракция гамма-глобулинов.

Механизм аутоиммунного разрушения клеток и тканей не отличим от того, который действует в условиях нормы при адаптивном иммунитете, и включает как специфические иммуноглобулины различных классов, так и субпопуляции Т-клеток, способные реагировать на собственные антигены. Для развития аутоиммунного заболевания (АИЗ) необходимо наличие хотя бы одного из двух факторов: генетической предрасположенности и неблагоприятных условий окружающей среды. В первом случае при бронхолегочной патологии может выступать передающаяся по наследству склонность к аллергозам, дефицит антитрипсина и другие варианты. Во втором случае, безусловно, лидирует курение, промышленные поллютанты, бытовые аллергены, прогрессирующее загрязнение окружающей среды. В качестве аутоантигенов могут выступать белки, нуклеиновые кислоты, фосфолипиды, полисахара и сами иммуноглобулины. В настоящее время в связи с высокой частотой бактериально-вирусных инфекций, их роль в развитии аутоагрессии является лидирующей. Инфекции могут вызывать развитие АИЗ через 2 механизма: молекулярную мимикрию и избыточную активацию аутореактивных лимфоцитов. Вторая частая причина развития аутоиммунной реакции (АИР) может быть связана с деструкцией или некрозом тканей или изменением их антигенной структуры таким образом, что измененная ткань становится иммуногенной для организма хозяина. Третья причина — нарушение целостности гистогематических барьеров, в норме отделяющих забарьерные органы и ткани от крови и, соответственно, от иммунной агрессии лимфоцитов. Четвертая возможная причина АИР — гипериммунное состояние (патологически усиленный иммунитет) или иммунологический дисбаланс с нарушением «селекторной», подавляющей аутоиммунитет, функции тимуса или со снижением активности супрессорных клеток [4].

Группой авторитетных авторов-иммунологов выделены и охарактеризованы три формы нарушения иммунитета при хронических инфекционных заболеваниях в структуре постинфекционного клинико-иммунологического синдрома, а именно [10]:

1) синдром постинфекционного вторичного иммунодефицита (СПИВИД), обусловленный вторичной недостаточностью компонентов, факторов или звеньев иммунной системы, характеризующийся хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями, торпидными к традиционной терапии;

2) постинфекционный аутоиммунный синдром (ПИФАС), характеризующийся иммунным ответом на мимикрирующие и (или) собственные антигены с формированием клинической картины хронического аутоиммунного воспаления;

3) постинфекционный аутоиммунный синдром в сочетании с вторичным иммунодефицитом (СПИВИДАС) с картиной выраженной иммунопатологии, осложняющей течение и способствующей хронизации инфекционного заболевания.

Начальные стадии хронического заболевания, как правило, ассоциируются с формированием СПИВИД (более 50 %), ПИФАС и СПИВИДАС не превышают 20 %. На последующих этапах картина меняется, и доля аутоиммунных синдромов значительно возрастает: ПИФАС до 50 % на промежуточных стадиях, СПИВИДАС — до 60 % на завершающих.

В течение последнего десятилетия исследователи направили свои поиски на доказательство наличия аутоиммунного системного процесса, усугубляющего течение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Так, были обнаружены аномально высокие уровни титра антинуклеарных антител (АТ), АТ к β2-гликопротеину I (β2-ГП I), к Fc-фрагменту иммуноглобулина, β1-адренорецепторам, к ANCA-маркеру дисфункции эндотелия [2, 12]. Показано повышение уровня интерлейкина 4 (IL-4) при всех стадиях заболевания, что свидетельствует о присутствии аутоиммунного механизма в формировании заболевания; косвенно доказана активация иммуносупрессивных механизмов при ХОБЛ через содержание Т-регуляторных клеток с фенотипом CD4+CD25high [3]. Были описаны и ауто-АТ к нативной ДНК при атопической бронхиальной астме (БА) у детей [6].

На наш взгляд, особый интерес представляют антифосфолипидные антитела (АФЛ) и АТ к эластазе нейтрофилов. Оба типа АТ связаны со смертельно опасными осложнениями и исходами ХОБЛ: легочной тромбоэмболией и прогрессирующим необратимым фиброзом. Следовательно, разгадка патогенетических механизмов этих процессов и базирующийся на знаниях поиск новых путей решения этих проблем чрезвычайно актуальны. Для сравнения с ХОБЛ была выбрана именно БА по причине близости клинических проявлений и в то же время минимального процента развития вышеописанных осложнений.

АФЛ представляют собой семейство АТ, распознающих антигенные детерминанты анионных и нейтральных фосфолипидов (кардиолипина (КЛ), фосфатидилинозитола (ФИ), фосфатидилсерина (ФС), фосфатидиловой кислоты (ФК)) и комплексные эпитопы, образующиеся в процессе взаимодействия фосфолипидов и фосфолипид-связывающих белков. Связанные с фосфолипидами клеточных мембран белки плазмы (протромбин, β2-ГП I, аннексин V, высокомолекулярный кининоген, протеины C и S и ряд других) служат кофакторами и обладают естественной антикоагулянтной активностью. Особенно важную роль в процессе взаимодействия АФЛ и эндотелиальных клеток играет β2-ГП I с молекулярной массой 50 кДа, который присутствует в нормальной плазме в концентрации примерно 200 мкг/мл и циркулирует в ассоциации с липопротеинами, и аннексин V, принадлежащий к семейству кальций-зависимых белков. Ауто-АТ блокируют эти белки на поверхности эндотелиоцитов, что приводит к гиперкоагуляции [7]. У пациентов с положительным результатом на наличие АТ к аннексину V доказана высокая частота артериального или венозного тромбоза. Учитывая, что на международном уровне исследование антифосфолипидного синдрома (АФС) не стандартизировано, по мнению специалистов, обнаружение в сыворотке кофактор-зависимых АФЛ в сочетании с суммарными АТ к фосфолипидам является наиболее достоверным признаком причастности ауто-АТ к АФС.

Основное, достаточно хорошо изученное легочное проявление АФС — тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) — практически не отличается от «обычной» тромбоэмболии у пациентов без АФЛ и может быть первым проявлением заболевания. Весьма характерны рецидивы легочных тромбозов. Тем не менее, в доступной нам научной литературе практически не встретилось сведений об исследованиях антифосфолипидного феномена при ХОБЛ и БА. Обострение ХОБЛ клиницисты рассматривают как фактор риска ТЭЛА, у 9,7 % больных с обострением ХОБЛ выявлен глубокий тромбоз вен нижних конечностей. При анализе результатов аутопсий умерших от обострения ХОБЛ в 89,9 % случаев была обнаружена недиагностированная ТЭЛА мелких артерий(множественные поражения) и в 18,4 % — тромбозы проксимальных ветвей легочных артерий [5, 11]. Следовательно, у больных ХОБЛ доказан высокий риск развития ТЭЛА и не исключена антифосфолипидная природа данного осложнения.

Фермент нейтрофильная эластаза (НЭ) синтезируется, в основном, в полиморфноядерных нейтрофильных гранулоцитах, макрофагах и эндотелиальных клетках в ходе персистирующего воспаления. Основная функция НЭ — естественное разрушение (как часть обмена) матриксных белков: коллагена, эластина, протеогликанов, фибронектина, ламинина, — что при излишней патологической активности фермента приводит к запуску несбалансированного пути обмена соединительной ткани и, в конечном итоге, к избыточному синтезу и разрастанию фиброзных волокон. В легочной ткани этот патологический эффект проявляется прогрессией пневмофиброза и эмфиземы. В деградацию альвеолярных стенок при эмфиземе помимо НЭ вовлечены и другие группы протеаз, прежде всего, матриксные металлопротеиназы (ММП), являющиеся продуктами нейтрофилов (ММП-8, ММП-9) и макрофагов (ММП-1, -2, -3, -7, -9, -12). Для реализации своего литического потенциала они должны быть активированы эластазой. НЭ также может ухудшать межэндотелиальные связи, расщепляя поверхностные протеины. Эндотелиальная травма в результате действия НЭ может объяснять редукцию капиллярного русла как патогенетический механизм легочной эмфиземы. НЭ расщепляет рецепторы CD14 для главных компонентов бактериальной стенки — липополисахаридов, что приводит к уменьшению экспрессии IL-8 и TNFα. Таким путем снижается воспалительный ответ на внедрение микроорганизмов. Считается, что активность эластазы регулируется системой протеиназных ингибиторов, присутствующих в различных тканях организма. Наибольшее значение имеют α1-протеиназный ингибитор и α2-макроглобулин [1]. Снижение уровня ингибиторов в сыворотке ведет к неконтролируемой активации эластазы, что и было доказано при ХОБЛ [8]. Очевидно, что для сохранения гомеостаза при дефиците антипротеаз организму требуется еще один резервный механизм защиты от эластазы — малоизученный синтез АТ к эластазе. Ауто-АТ к эластазе ассоциированы в доступной научной литературе, в основном, с ревматоидным артритом и васкулитами [9].

Сравнительный анализ показателей гуморального иммунитета и аутоиммунных сдвигов при ХОБЛ и БА может пролить свет на причину различий в клинических проявлениях и, что самое главное, в прогнозе и исходе данных заболеваний.

Цель исследования: определить наличие и уровень АТ к эластазе нейтрофилов, суммарных ауто-АТ к кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу и фосфатидидиловой кислоте (анти-фосфолипид-скрининг), АТ к аннексину V классов IgG, IgM (АТА), суммарных АТ к анти-β2-гликопротеину I классов IgG, IgM, IgА и процентное содержание белковой фракции гамма-глобулинов в сыворотке крови пациентов с обострением ХОБЛ и БА.

Материалы и методы

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья


Начата подписка на 2016 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2017 Цитокины и Воспаление