Содержание | Следующая статья
Журнал 'Цитокины и воспаление', 2014, № 2
Иммунологические аспекты туберкулезной инфекции
Т.Ю. Салина, Т.И. Морозова
В обзоре представлены современные сведения о механизмах противоинфекционной защиты при туберкулезной инфекции. Освещены вопросы фагоцитоза, клеточно-медиаторного и гуморального иммунитета. Подробно представлены данные о двух ключевых медиаторах INFγ и TNFα, участвующих в реализации иммунного ответа при туберкулезе. Описана их роль в норме и патологии, в формировании клинических проявлений туберкулеза. Приведены сведения о рисках развития туберкулеза на фоне лечения ингибиторами TNFα. (Цитокины и воспаление. 2014. Т. 13. № 2. С. 5–10.)
Ключевые слова: фагоцитоз, клеточно-медиаторный иммунитет, INFγ, TNFα.
Туберкулез - хроническое гранулематозное заболевание, патогенетические особенности которого зависят от взаимоотношений между макро и микроорганизмом [23, 26, 18, 4]. В развитии и течении туберкулезного процесса играют значительную роль как массивность и вирулентность туберкулезной инфекции, так и состояние макроорганизма, т.е. способность адекватно реагировать на внедрение возбудителя. Классическая догма противотуберкулезной защиты заключается в следующем:
1) антиген в инфицированном организме фагоцитируется макрофагами и представляется ими антигенспецифическим Т-лимфоцитам;
2) Т-лимфоциты, распознавшие антиген, продуцируют лимфокины;
3) лимфокины обусловливают аккумуляцию и активацию макрофагов, которые приобретают свойства ингибировать рост и убивать микобактерии туберкулеза (MБT);
4) однако, часть микобактерий персистирует и сохраняется внутри незрелых макрофагов. Такие макрофаги, аккумулировавшие антиген, формируют классическую эпителиоидную гранулему [2, 10, 26, 18].
Возникающая гранулема представляет собой попытку организма отграничить распространение персистирующей инфекции и является иммунологическим и физиологическим барьером, препятствующим диссеминации. Это происходит в том случае, если Т-клеточный иммунитет не обеспечивает устранения проникающих в ткани микроорганизмов или антигенный материал не элиминируется из организма, при этом реакции Т-клеточного иммунитета не могут завершиться и возникает хронический деструктивный воспалительный процесс или образуются гранулемы [10].
2.1. Фагоцитоз - начальное звено борьбы с туберкулезной инфекцией
После проникновения возбудителя туберкулеза в организм человека, не зараженного ранее МБТ, в качестве первой защитной реакции развивается фагоцитоз [18]. МБТ принадлежат к факультативным внутриклеточным микроорганизмам и обладают способностью длительно персистировать в мононуклеарных фагоцитах [32, 10, 4].
Многочисленными научными исследованиями [8, 18] показано, что образование фагосомы происходит в результате связывания микроорганизма с фагоцитом через рецепторы прикрепления (CR1, CR3, CR4) и маннозные рецепторы. Взаимодействие между маннозными рецепторами на фагоцитарных клетках и микобактериями устанавливается через микобактериальный поверхностный гликопротеин липоарабиноманнан (LAM) [8, 18]. Маннозные рецепторы больше представлены на покоящихся (нестимулированных) клетках, а запускаемые через них сигналы не активируют макрофаги, при таком взаимодействии не происходит окислительный взрыв и макрофаги не освобождают свободнорадикальные формы кислорода и азота, обладающие мощным антимикробным действием [8]. В большей степени это относится к вирулентным M. tuberculosis, которые благодаря структурным особенностям LAM инициируют «неагрессивный» фагоцитоз [8]. Однако на поверхности макрофага существуют и другие рецепторы, включая липопротеиды низкой плотности, полирибонуклеотиды, полисахариды, фосфолипиды.
Важная роль в распознавании MБT макрофагами и дендритными клетками отводится Toll-like рецепторам (TLRs) [13, 35]. Через TLRs микобактериальные лизаты или растворимые липопротеиды индуцируют продукцию IL-12 и целый ряд провоспалительных цитокинов [13], включая фактор некроза опухоли α (TNFα). Мутации TLR2 специфически ингибируют МБТ-индуцированную продукцию TNFα [18]. В экспериментальных моделях было показано, что экспрессия TLR2 или 4 возникает в ответ на вирулентные и аттентуированные МБТ [29]. Так реализуется бактерицидный механизм активированных макрофагов, основанный на образовании токсичных для бактерий продуктов фагосомно-лизосомального взрыва, высокоактивных радикалов кислорода (O) и метаболитов оксида азота (NO) [10]. Для оптимального действия этого механизма в макрофагах требуется их активация IFNγ и целой серией взаимодействия нескольких цитокинов с участием TNFα [10, 33, 4].
Однако МБТ способны уклоняться от разрушающего действия продуктов фагосомно-лизосомального сплава. Возможно, МБТ производят вещества, интактивирующие реактивные метаболиты O и NO или блокируют транскрипцию генов синтетазы оксида азота (iNOS). Исследователями описан и более откровенный маневр: когда МБТ прорывают фагосомальную мембрану и выходят в цитоплазму, скрываясь здесь от биоцидных факторов [8]. В ряде случаев МБТ не разрушаются ферментами лизосом, т.к. обладают кислотоустойчивой клеточной стенкой, в других случаях они существуют внутри макрофага в виде L-форм. В таком виде МБТ не способна защищаться от ферментов лизосом, но может длительно персистировать внутри макрофагов и даже формировать там микроколонии и размножаться [32]. Инфекция попадает под контроль только тогда, когда иммунологически активированные макрофаги внедряются в очаг поражения.
2.2. Роль Т-лимфоцитов в защите от микобактерий
В иммунной защите от туберкулезной инфекции велико значение СD4 Т-клеток [18, 17, 6]. Они дифференцируются в Тh1, ответственные за развитие клеточного иммунного ответа. Экспериментальными исследованиями было доказано, что СD4+ Т-клетки могут контролировать более 90% внутриклеточных МБТ [17]. Им принадлежит роль лимфокин-медиаторной активации макрофагов. Они взаимодействуют с содержащими возбудитель макрофагами, если его антигены экспрессированы на поверхность клетки. Т-хелперы, премированные данным антигеном, узнают комбинацию из антигена и молекул главного комплекса гистосовместимости класса II (МНС-II) на поверхности макрофага, связываются с ней, а затем продуцируют лимфокины (IFNγ, интерлейкины, лимфотоксин и другие) [10]. В экспериментах на мышах, инфицированных M. tuberculosis, установлено 1000 - кратное увеличение в легких mRNA для IL-12 и IFNγ, индуцибельной синтетазы оксид азота (NOS2), фермента макрофагов, необходимого для реализации антимикобактериальной защиты [25].
Многочисленные научные исследования свидетельствуют о том, что CD 4 клетки активируют макрофаги, повышая их антимикобактериальный эффект, а цитолитические Т-лимфоциты лизируют инфицированные клетки-мишени [26, 35, 4].
Развитие гуморального иммунного ответа связано с дифференцировкой Т-клеток в Тh 2. Главными цитокинами, продуцируемыми этими клетками, являются IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 и IL-13 [10, 35]. Предполагается, что одной из причин прогрессирования туберкулеза является чрезмерная активация Th 2 типа иммунного ответа и подавление Th 1. Однако в литературе имеются экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что мыши, лишенные генов, кодирующих продукцию IL-4, IL-13 и их рецепторов IL-4R, IL-13R, не являются более устойчивыми к туберкулезу, чем интактные мыши [25]. Одним из цитокинов, обладающих иммунорегуляторной активностью, является плейотропный цитокин IL-11. Он ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов (IL-1b, IL-12, TNF-α) и IFNγ, стимулирует секрецию IL-10 и IL-4 и сдвигает Т-клеточный ответ в сторону образования Th 2 [5]. Экспериментальными исследованиями было показано, что у мышей генетически чувствительных к туберкулезу наблюдается более высокий уровень экспрессии IL-11, чем у мышей, резистентных к туберкулезу [5].
Цитокины Тh 2 типа необходимы для продукции Ig М и Ig A, а для образования Ig G антител нужны лимфокины, продуцируемые Th 1 клетками. Особая роль в патогенезе туберкулезной инфекции отводится Ig G – антителам. [31]. При туберкулезе наблюдается подъем в циркуляции Ig G, в молекуле которой недостает конечной галактозы (агалактозил Ig G), повышение которой в периферической циркуляции коррелирует с иммунопатологическим ответом активных Т-клеток и цитокинов-медиаторов, вызывающих тканевые повреждения [31].
Недавними исследованиями выделена субпопуляция лимфоцитов CD4+ Th17, характеризующаяся продукцией провоспалительных цитокинов IL-17A и IL-17F [40]. Установлено, что у мышей лишенных гена, кодирующего продукцию IL-17 нарушен процесс формирования гранулем при туберкулезной инфекции и снижена продукция IFNγ [38].
Читайте статью целиком
в печатной версии журнала!
Содержание | Следующая статья
|
Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!
Начата подписка на 2018 год!
Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.
|
![[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'](/images/Logo.gif){kind=logo}
