Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2016 год
1 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2014, № 2

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Оригинальные статьи

Номер 2'2014

ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ РЕКОМБИНАНТНОГО РЕЦЕПТОРНОГО АНТАГОНИСТА ИНТЕРЛЕЙКИНА-1 НА ТЕЧЕНИЕ АЛЛОКСАНОВОГО ДИАБЕТА У КРЫС

Бухтиярова И.П., Дроговоз С.М., Ищенко А.М., Симбирцев А.С., Щекина Е.Г.

Сахарный диабет (СД) занимает важное место в структуре причин смертности населения, а также причин нарушения трудоспособности и ухудшения качества жизни. Поэтому повышение эффективности терапии СД является одной из актуальных медицинских проблем. В статье приведены результаты экспериментального изучения гипогликемических свойств препарата Ралейкин® на основе рекомбинантного рецепторного антагониста ИЛ-1, разработанного ФГУП «Гос.НИИОЧБ», ФМБА России, на модели аллоксанового диабета у крыс. Доказано, что препарат Ралейкин® проявляет гипогликемическое действие, по выраженности которого не уступает инъекционному препарату Кинерет® и превосходит пероральный препарат метформин. Можно предположить, что гипогликемическое действие препарата Ралейкин является результатом не только блокады рецепторов интерлейкина-1 в поджелудочной железе и последующей защиты β-клеток от повреждающего действия аллоксана, но также связано со способностью тормозить образование продуктов неферментативного гликозилирования и подавлять развитие воспалительных процессов в β-клетках. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о перспективности дальнейшего экспериментального изучения антидиабетических свойств препарата Ралейкин® с целью последующего его включения в комплексную терапию СД I типа. (Цитокины и воспаление. 2014. Т. 13. № 2. С. 56–63.)

Ключевые слова: аллоксановый диабет, ралейкин, гликозилированный гемоглобин, гипогликемическое, антиоксидантное, гиполипидемическое действие.

Сахарный диабет (СД) занимает важное место в структуре смертности населения, а также среди причин нарушения трудоспособности и ухудшения качества жизни. По данным Международной федерации диабета 2011 года количество больных СД в мире достигло 366 млн, а в 2030 году составит 552 млн [2, 6]. Поэтому повышение эффективности терапии СД является одной из актуальных медицинских проблем. Согласно современным представлениям о патогенезе СД, одну из ведущих ролей в гибели β-клеток играют провоспалительные цитокины, а именно: интерлейкин-1 (ИЛ-1) [13, 16]. Показано, что ИЛ-1 подавляет продукцию инсулина β-клетками [9]. Рассмотрение конкретних механизмов указывает на то, что ИЛ-1 стимулирует в β-клетках продукцию оксида азота, который индуцирует активность NO-синтетазы, что в конечном итоге приводит β-клетки к апоптозу [11, 15]. Исследования показали, что повышение содержания ИЛ-1 в сыворотке крови является характерным признаком у больных СД. Одним из пусковых моментов развития СД является увеличение продукции свободных радикалов кислорода, высокие концентрации глюкозы и свободных жирних кислот (СЖК) [7, 10, 14]. Все эти факторы способствуют транскрипции, трансляции ИЛ-1 в β-клетках и его секреции.

При СД в крови возрастает уровень липопротеидов очень низкой (ЛПОНП) и низкой (ЛПНП) плотности. Скорость синтеза ЛПОНП и ЛПНП регулируется концентрацией инсулина в плазме крови и наличием субстратов: СЖК и глюкозы [5]. Оценка липидного обмена является одной из важных характеристик состояния больных СД и может служить существенным показателем эффективности используемых лекарственных средств.

В основе патогенеза наиболее серьезных осложнений СД (тромбозы, атеросклероз, почечная недостаточность, катаракта и др.) лежат процессы неферментативного гликозилирования. Образование продуктов раннего и усиленного гликозилирования начинается с формирования ковалентной связи между альдегидной группой молекулы глюкозы и реактивной аминогруппой протеинов, локализованной на N-конце лизинового фрагмента, и заканчивается образованием гликозилированного гемоглобина (HbА1c). Неферментативное присоединение глюкозы к белку приводит к необратимым метаболическим нарушениям.

Постоянно проводится поиск новых лекарственных препаратов и схем лечения СД. Особого внимания заслуживают потенциальные антидиабетические препараты с комплексной фармакодинамикой, которые наряду с гипогликемическим действием обладают антиоксидантным эффектом и способны сохранять секреторную функцию β-клеток [1, 12].

Предполагается, что тяжесть воспаления в островках отражает смещение баланса между ИЛ-1β и его естественным антагонистом ИЛ-1ра в сторону агониста. СД, по крайней мере, на некоторых стадиях его развития можно характеризовать как аутовоспалительное заболевание, а, следовательно, ИЛ-1 является одной из главных терапевтических мишеней при его лечении [14, 17].

На модели дитизонового диабета у кроликов было показано, что блокирование ИЛ-1 с помощью рекомбинантного рецепторного антагониста ИЛ-1 (анакинры) приводит к гипогликемическому эффекту, демонстрирует антиоксидантную активность и влияет на начальные реакции неферментативного гликозилирования гемоглобина [3, 17].

Целью настоящей работы стало экспериментальное изучение гипогликемических, гиполипидемических и антиоксидантных свойств оргинального препарата «Ралейкин®» на основе рекомбинантного рецепторного антагониста ИЛ-1 (ИЛ-1ра), полученного во ФГУП «Гос.НИИ особо чистых биопрепаратов», ФМБА России, г.Санкт-Петер­бург, на модели аллоксанового диабета у крыс.

Материалы и методы.

Абсолютную инсулиновую недостаточность прямого β-цитотокси­чес­кого ґенеза вызывали с помощью одноразового подкожного введения аллоксана (5 % раствор гидрата аллоксана в ацетатном буфере в дозе 20 мг на 100 г массы тела) белым беспородным самкам крыс весом 160-220 г, которых предварительно сутки держали на голодной диете.

В качестве препаратов сравнения использовали синтетический гипогли­кемический препарат метформин [8], который входит в стандарты лечения СД обоих типов и обладает способностью нормализовать липидный обмен, и препарат «Кинерет®» с доказанной гипогликемической активностью. В качестве основного активного вещества в последнем используется рекомбинантный ИЛ-1ра (анакинра), который является структурным аналогом исследуемого препарата.

Препараты вводили в лечебном режиме один раз в сутки в течение 10 суток, начиная с 4 дня после воспроизведения модельной патологии: «Ралейкин®» в дозе 7 мг/кг и анакинра в дозе 8 мг/кг – подкожно, метформин в дозе 30 мг/кг – внутрижелудочно.

Гипогликемическое действие исследуемых препаратов оценивали по следующим показателям: выживаемость животных и базальная гликемия в сыворотке крови в динамике через 3 часа, на 3 и 15 сутки после введения аллоксана; уровень гемоглобина (Hb), HbА1c и С-реактивного белка (С-РБ) в сыворотке крови на 14 сутки исследования. Содержание глюкозы в сыворотке крови определяли глюкозооксидазным методом при помощи ферментативного анализатора глюкозы «Эксан-Г» (Литва), уровень Hb - унифицированным гемоглобинцианидным методом, HbA1c - колориметрическим методом по реакции с тиобарбитуровой кислотой, содержание С-РБ – иммунотурбидиметрическим методом при помощи тест-наборов фирмы «Lachema» (Чехия).

Гиполипидемическое действие исследуемых препаратов оценивали на 15 сутки после введения аллоксана по следующим показателям: содержание холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), ЛПНП, ЛПОНП, липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке крови, которые определяли с помощью тест-наборов «Lachema» на полуавтоматическом биохимическом анализаторе ФП-901.

На 15 сутки определяли в сыворотке крови содержание ТБК-активных продуктов (ТБК-АП) (по методу Стальной И.Д., Гаришвили Г.Т.) и неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК) (фотоколориметрическим методом), в гомогенате печени - содержание первичных продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), а именно, диеновых (ДК), оксидиеновых, триеновых и тетраеновых конъюгатов (по методу Плацер С. и др.)., ТБК-АП и восстановленного глутатиона (ВГ) (по методу Beutler E.) [4].

В случае учета результатов в виде средняя ± стандартная ошибка статистическую достоверность внутригрупповых различий оценивали по критерию Вилкоксона, межгрупповых - по t критерию Стьюдента с поправкой Бонферони.

Результаты и их обсуждение.

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья


Начата подписка на 2016 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2017 Цитокины и Воспаление