Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2016 год
1 номер 2 номер
3 номер 4 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2014, № 4

Подписаться на 2018 год

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 4'2014

Стресс и иммунная система

П.А. Сарапульцев, А.П. Сарапульцев

В обзоре рассмотрены основные механизмы воздействия стрессорной реакции на иммунную систему. Показано, что развитие стрессорной реакции сопровождается не только количественными изменениями показателей периферической крови, но и качественными изменениями фенотипа клеток и продуцируемых ими цитокинов. Раскрыты основные причины вариативности проявлений стрессорной реакции в организме. (Цитокины и воспаление 2014. Т. 13. № 4. С. 5–10.)

Ключевые слова: стресс, иммунная система, интерлейкины, кровь, глюкокортикоиды.

Современная концепция стресса основана на фундаментальных работах Ганса Селье, который изучал развитие стрессорных реакций и их влияние на физиологические функции и гомеостаз биологических организмов [17, 38]. Однако в настоящее время термин «стресс» зачастую используется как обобщающий термин, включающий в себя ответ организма на различные психосоциальные, физические и экологические факторы и эффекты их воздействия на физическое и психическое благополучие [22].

Согласно современным представлениям, ответ позвоночных животных на новые раздражители (стресс) опосредуется активацией либо гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (НРА) оси, либо симпатоадреналовой системы, что и определяет характер и интенсивность оказываемых стрессорной реакцией эффектов [29, 30].

Эффекты активации симпатоадреналовой системы при стрессе

К основным продуктам симпатоадреналовой системы относятся катехоламины. Катехоламины модулируют целый ряд иммунных функций организма, таких как пролиферация, продукция цитокинов и антител, цитолитическая активность и миграция иммунокомпетентных клеток [35]. Данные воздействия осуществляются благодаря тому, что адренорецепторы (АР) (особенно β2-АР) находятся практически на всех клетках, участвующих в иммунном ответе, а стимуляция β2-АР ингибирует клеточный иммунитет и стимулирует гуморальный иммунитет. Так, стимуляция β2-АР моноцитов и макрофагов вызывает снижение продукции воспалительных цитокинов IL-1, TNFα, IL-6 и IL-8, а при длительной инфузии агониста β-рецепторов происходит не только значительное уменьшение продукции TNFα, но и повышение продукции IL-10 [44, 45]. Также было показано, что активация β2-АР снижает генерацию нейтрофилами супероксид-аниона, который играет важную роль в бактерицидной активности, ингибирует хемотаксис и активирует апоптоз [20, 25]. При этом, первое время считалось, что Т-хелперы 2-го типа (Th2) не обладают β2-АР, однако в последующем было показано, что высокие концентрации β-агонистов могут ингибировать производство вторым типом Т-клеток IL-13, IFNγ и IL-2, а стимуляция β2-АР ингибирует пролиферацию CD4+Т-лимфоцитов, что является подтверждением воздействия катехоламинов и на эти клетки [8]. Более того, согласно Комму А. (Kohm A., 2002), стимуляция β2-АР лимфоцитов через систему цАМФ-зависимой протеинкиназы (cAMP/PKA) повышает уровень протеина IgG1, причем одновременно увеличивается и экспрессия CD86, приводящая к повышению уровня IgG1 через систему PKC/NF-κB, а в работах Свансона М. (Swanson M., 2001) было показано, что в Т-хелперах 1-го типа (Th1) под влиянием норэпинефрина происходит повышение выработки IFNγ [23, 42].

Эффекты активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси при стрессе

Активация НРА как механизм влияния стресса на иммунную систему изучена намного лучше, чем активация симпатоадреналовой системы [15, 32, 33]. Основным продуктом НРА являются глюкокортикоиды (ГК). ГК оказывают непосредственное влияние на активность иммунной системы, причем это влияние осуществляется как на молекулярном, так и на клеточном уровне за счет прямого и непрямого путей воздействия. На тканевом уровне уже 60-минутный тепловой стресс (38 °С) вызывает значительное увеличение как задней, так и промежуточной долей гипофиза, расширение мелких кровеносных сосудов с развитием гиперемии, а также утолщение аксонов гипоталамуса в задней доле [24]. На клеточном уровне ГК ингибируют доступ лейкоцитов к воспалительным участкам; нарушают функции лейкоцитов, эндотелиальных клеток и фибробластов, а также подавляют образование и действие гуморальных факторов, участвующих в воспалительной реакции. На молекулярном уровне при прямом способе воздействия ГК связываются с глюкокортикоидными рецепторами в цитоплазме, которые димеризуются и перемещаются в ядро, где, в свою очередь, связываются с глюкокортикоидными элементами реагирования (GRE) на глюкокортикоид-чувствительных (responsive) генах, что приводит к увеличению транскрипции генов, кодирующих противовоспалительные белки, в том числе липокортин-1, IL-10, антагонист рецептора IL-1 (IL-1Ra) и ингибитор нейтральной эндопептидазы (NEP). Непрямое действие ГК проявляется в их способности ингибировать синтез почти всех известных цитокинов и некоторых молекул клеточной поверхности, что осуществляется за счет снижения выработки провоспалительных факторов, таких как NF-κB или AP-1 [7]. По мнению ряда исследователей, именно ингибирование NF-κB и AP-1 является основой противовоспалительной активностью ГК [33].

Влияние продуктов HPA на продукцию цитокинов

Как известно, при стрессе происходит повышение уровня интерлейкинов, обусловленное развитием обширной воспалительной реакции. Показано, что стресс вызывает изменение иммунной регуляции путем увеличения активности интерлейкинов, в частности, IL-6, являющегося важным медиатором различных видов воспалительных и иммунных реакций [31]. Однако, поскольку уровень эндогенного IL-6 повышается как при стрессе, так и после введении экзогенного адреналина, а введение β-адреноблокаторов предотвращает развитие этой реакции, то можно предположить, что стимуляция секреции IL-6 опосредуется именно β-АР [41]. Дополнительным подтверждением данной гипотезы служит то, что максимальная концентрация катехоламинов в крови, согласно ряду работ, прямо коррелирует с уровнем IL-6.

При этом, если in vitro IL-6 ингибирует производство IL-1β и TNFα стимулированными человеческими мононуклеарными клетками периферической крови как на уровне транскрипции генов, так и за счет индукции антагониста рецепторов IL-1β и растворимых рецепторов TNFα (p55), то in vivo при прерывистом иммобилизационном стрессе, вызывающем усиление синтеза мРНК IL-6, нивелируется супрессивный эффект кортикостерона на продукцию IL-1β, что усиливает провоспалительные механизмы [40]. Более того, стресс-индуцированные уровни ГК, достигаемые при физической нагрузке, подавляют производство IL-1β и TNFα, но не оказывают влияния на производство IL-6 [15].

Помимо этого, согласно экспериментальным данным, ГК подавляют производство активированными моноцитами/макрофагами TNFα и PGE2 [19]. Согласно данным экспериментов in vitro и in vivo, ГК подавляют экспрессию IL-6 у человека и животных за счет NF-κB-зависимого ядерного механизма, без изменения ДНК-связывающей способности NF-κB или уровня экспрессии его цитоплазматического ингибитора IκB-α [13]. С помощью данного механизма ГК также снижают концентрацию других интерлейкинов, таких как IL-1α и IL-1β [6]. В свою очередь, снижение уровня IL-1 под влиянием ГК индуцирует транскрипцию гена IL-6 [6].

В целом, в естественных условиях при концентрации ГК в пределах физиологического диапазона снижается образование IL-2, а синтез IL-4 увеличивается, но при увеличении концентрации ГК наступает ингибиция экспрессии IL-4 и IL-5 в тучных клетках, что тормозит выработку IgE и предотвращает развитие эозинофилии [39]. При этом, что интересно, IL-4, который и сам способен снижать выделение макрофагами IL-1β и TNFα, может дополнительно увеличить аналогичное действие ГК [19].

Влияние продуктов HPA на иммунокомпетентные клетки и показатели периферической крови

Продукты активации HPA воздействуют также и на клеточные эффекторы иммунной системы. Развитие стрессорной реакции вызывает типичные изменения в периферической крови. Кортикостероиды увеличивают содержание гемоглобина и содержание эритроцитов в крови, возможно, путем замедления эритрофагоцитоза. В свою очередь, нейтрофилия, наблюдаемая при остром или хроническом стрессе (введении кортикостероидов) обусловлена как усилением выхода полиморфноядерных лейкоцитов из костного мозга, так и их возвращением в циркуляцию из стенок сосудов [2, 5]. В отличие от числа нейтрофилов, число лимфоцитов, эозинофилов, моноцитов и базофилов уменьшается, начиная с 4–6 ч, что обусловлено перераспределением клеток, а также активацией индуцированного ГК апоптоза клеток. Подтверждением роли апоптоза в уменьшении количества клеток являются данные экспериментальных исследований, согласно которым инкубация тимоцитов и спленоцитов с кортикостероном in vitro через 24 ч вызывает апоптоз этих клеток, даже при концентрации кортикостерона в культуральной среде, близкой к наблюдаемой при максимальных физических нагрузках [21].

Стресс избирательно подавляет функции Th1 и осуществляет сдвиг в сторону образования Th2-фенотипа с продукцией соответствующих цитокинов, причем, чем сильнее стрессор, тем более явно это проявляется [16]. Данный сдвиг осуществляется за счет активности как ГК, так и катехоламинов. При этом, если ГК, норадреналин и адреналин подавляют производство IL-12, который является одним из ключевых индукторов дифференцировки клеток к фенотипу Th1, то норадреналин и адреналин еще и увеличивают производство IL-10, ингибирующего функцию Th1 и усиливающего функцию Th2 [16]. Более того, было показано, что ГК способны модулировать паттерн активации клеток Th (в основном, CD4+-клеток), что также смещает активность иммунной системы от клеточного к гуморальному ответу [47].

В исследовании in vitro доказан дифференцированный эффект кортикостероидов на различных этапах активации В-клеток: они подавляют пролиферацию и дифференцировку стимулированных В-клеток; в меньшей мере ГК влияют на пролиферативный ответ В-клеток на действие фактора роста B-клеток (B cell growth factor), и практически не влияют на дифференцировку В-клеток в иммуноглобулин-производящие плазматические клетки [12].

При стрессе также изменяется и число тимоцитов. Было показано, что дексаметазон и кортикостерон убивают молодые тимоциты in vitro путем расщепления ДНК эндонуклеазой, конститутивно содержащейся в ядрах тимоцитов; при этом зрелые Т-клетки, также содержащие эндогенную эндонуклеазу, не имеют ГК-индуцируемого механизма ее активации, и, таким образом, обладают устойчивостью к глюкокортикоидам [10]. Помимо тимоцитов, ГК стимулируют клеточную смерть моноцитов человека, хотя обработка моноцитов IL-1β практически полностью предотвращает данный тип гибели клеток [36].

Ослабление активности естественных киллеров, и снижение спонтанной цитотоксичности под действием кортикостероидов обусловлено ингибированием адгезии данных клеток к клеткам-мишеням [32].

Влияние продуктов HPA на адгезию нейтрофилов

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья

Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!


Начата подписка на 2018 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2017 Цитокины и Воспаление