Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2016 год
1 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2014, № 4

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 4'2014

Роль локального воспаления при овуляции и имплантации

В.И. Щербаков, Т.И. Рябиченко, Г.А. Скосырева, А.Н. Трунов

Аналитический обзор данных о таких физиологических процессах, как овуляция и имплантация, которые рассматриваются с позиций воспалительной реакции. Приводятся данные, подтверждающие, что локальная воспалительная реакция имеет конструктивную роль при этих важнейших репродуктивных событиях. Они расширяют границы понимания роли воспалительной реакции не только как патологической, но и формируют такое совершенно новое понятие, как физиологическое воспаление. Это имеет не только теоретический, но и практический интерес, так как широкое использование антивоспалительных препаратов различных классов в клинической практике может вести через блокаду локальной воспалительной реакции к нарушению .ключевых репродуктивных событий, а конечном итоге — к бесплодию (Цитокины и воспаление. 2014. Т. 13. № 4. С. 16–22).

Ключевые слова: локальное воспаление, цитокины, эндометрий, яичники, овуляция.

Возрастающий уровень имплантационных нарушений и, как следствие, бесплодие требуют новых исследований для объяснения этого феномена, имеющего серьезный социально-экономический эффект. Во всем мире регистрируется 10–15 % бесплодных браков и имеется тенденция к их нарастанию [1]. Критические репродуктивные события такие, как менструация, овуляция, имплантация с современных позиций могут рассматриваться как воспаление, что позволяет иначе взглянуть на инфертильность [12]. Такое понимание стало возможным в связи с открытием цитокинового контура регуляции в репродуктивной системе и, в частности, в яичниках и эндометрии. Однако некоторые механизмы этого влияния до сих пор во многом не изучены. Более того, наши знания о роли воспаления и его влиянии на репродуктивную функцию с современных позиций должны быть модифицированы [3, 34]. Это во многом связано с открытием как новых форм воспаления (аутовоспаления, низкоуровневого, физиологического воспаления), так и механизмов их реализации, позволивших разделить лимфоциты на Тh1 и Тh2, а макрофаги — на М1 и М2, за чем стоят различные спектры цитокинов и, соответственно, совершенно различное их действие на ткани. Известно, что имплантация эмбриона связана с активностью Тh1, в то время как успешная беременность — с Тh2. Во время родового акта снова получают преимущество Тh1 и секретируемые Тh1-клетками цитокины [2]. Таким образом, на различных этапах беременности преобладают разные звенья иммунитета, т. е. происходит переключение с одного вида иммунного ответа на другой.

Овуляция как воспалительная реакция

Впервые было высказано мнение о возможности воспалительно-подобной реакции при овуляции в 80-е годы XX века [9]. В настоящее время эта гипотеза получила многочисленные подтверждения [10]. Было показано, что преовуляторный фолликул является источником интерлейкина 8 (IL-8) — хемоаттрактанта для лейкоцитов, который относится к нейтрофилактивирующим цитокинам [33]. Также доказано, что изолированные гранулезные клетки в культуре секретируют большое количество IL-8, концентрация которого в преовуляторном фолликуле в 30 раз выше, чем в плазме. Интерлейкин 1β (IL-1β) стимулировал продукцию IL-8 при добавлении к культивируемым гранулезным клеткам человека. Стимулирующий овуляторный эффект IL-1β был зарегистрирован в 1993 г. [5]. На перфузируемом яичнике было показано, что рекомбинантный IL-1β в дозе 4 нг/мл способен индуцировать овуляцию, а в комбинации с лютеинизирующим гормоном (ЛГ) — повышать степень овуляции в 3 раза. Интерлейкин 2 (IL-2), медиатор воспаления и иммунитета, таким эффектом не обладал ни сам по себе, ни в комбинации с ЛГ. Кроме того, отмечено, что индометацин (ингибитор синтеза простагландинов) угнетал овуляцию, индуцированную ЛГ, но не оказывал эффекта на овуляцию, индуцируемую IL-1β.

В настоящее время показано, что макрофаги, гранулоциты и лимфоциты инфильтрируют яичники [25]. Основной клеточной популяцией лейкоцитов, инфильтрирующих яичник, являются моноциты/макрофаги. В периовуляторный период количество макрофагов увеличивается более чем в 30 раз по сравнению с резидентной популяцией. Важную роль в фиксации лейкоцитов к эндотелию сосудов с последующей миграцией лейкоцитов в яичник играют молекулы адгезии: тромбоцитарно-эндотелиальная адгезионная молекула-1 и межклеточная адгезионная молекула-1.

Были также получены данные, что у спленэктомированных животных уровень инфильтрации яичника лейкоцитами снижается. Показано, что селезенка является резервуаром моноцитов, которые поступают в яичник, именно в доминирующий фолликул, где развивается воспаление [38]. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что овуляция может рассматриваться с позиций локальной воспалительной реакции. Представлен совершенно новый аспект взаимодействия репродуктивной и иммунной систем. Можно предположить, что наличие макрофагального воспалительного процесса в организме женщины может непосредственно влиять на функцию яичников. Была предложена схема гипофизарно-селезеночно-яичниковой оси при овуляции (рис. 1).

Рис. 1. Модель гипофизарно-яичниковой-селезеночной оси при овуляции [по 16]

Иммунные клетки, мигрирующие в яичник за счет хемокинов, и матриксные металлопротеиназы (ММП) индуцируют разрыв фолликула с последующим образованием желтого тела. Обеспечивается этот процесс координированным действием иммунных клеток и клеток яичника. Лейкоциты являются главным источником ММП, в то время как клетки яичника нарабатывают ингибиторы ММП [11]. Важно отметить, что иммунные клетки участвуют в постовуляторном ремоделировании фолликула, запуская антивоспалительную реакцию. В связи с этим можно рассматривать овуляцию и постовуляторный процесс как локальную воспалительную реакцию [39]. Этими же исследователями обнаружена специфическая популяция CD8αα+-клеток, составляющих около 0,5 % изолированных клеток яичника, происходящих из тимуса. Эти клетки не обнаружены при ановуляторных циклах, а также у субфертильных животных (мышей). Повышение количества этих клеток в овуляторном фолликуле наблюдается уже через 4–6 часов после инъекции хорионического гонадотропина человека (ХГЧ). Ингибирование миграции CD8αα+-клеток в яичник снижает фертильность животных, а отсутствие их в яичнике приводит к дефекту овуляции. Сделан вывод, что эти клетки способны вызывать воспалительно-подобный овуляторный процесс [39].

Таким образом, воспалительные события при овуляции включают в себя деградацию внеклеточного матрикса, изменение проницаемости сосудов, экспрессию хемокинов, клеточных адгезионных молекул и интегринов с последующим рекрутированием лейкоцитов [6].

Вне беременности иммунные клетки вовлекаются в лютеальную регрессию. Нейтрофилы, макрофаги и Т-лимфоциты желтого тела во время лютеолиза вовлечены в деструкцию лютеальных клеток и напрямую оказывают влияние на последующее снижение секреции прогестерона [27]. Более того, иммунные клетки контролируют течение локального воспалительного процесса, предотвращая переход его в неконтролируемый процесс. После овуляции начинают действовать антивоспалительные механизмы, ведя к разрешению локального воспалительного процесса и запуску процессов регенерации. Так, провоспалительный цитокин IL-1β, продуцируемый во время овуляции, повышает экспрессию энзима гидроксистероид-11β-дегидрогеназы 1-го типа (ГСД 1), в поверхностном эпителии яичника. Этот фермент конвертирует неактивный кортизон в активный, обладающий, как известно, мощным антивоспалительным действием [31]. Следует отметить, что кумулюсные и гранулезные клетки яичников экспрессируют толл-подобные рецепторы (ТПР) и скэвенджер-рецепторы [36]. Более того, показано, что кумулюсные и гранулезные клетки обладают фагоцитарной активностью в отношении бактериальных частиц. Таким образом, овуляция имеет классические признаки воспалительной реакции, в то время как кумулюсные и гранулезные клетки обладают функцией иммунного надзора.

Важным компонентом воспалительной реакции является образование активных форм кислорода (АФК), которые признаны обязательными для овуляции [37]. Дальнейшие исследования авторов в рамках гипотезы об овуляции как локальном воспалении показали, что антиоксиданты оказывают тормозящее влияние на овуляцию, а перекись водорода полностью воспроизводит эффект ЛГ на яичник. Показано нарушение продукции прогестерона изолированным фолликулом при инкубации с ЛГ в присутствии антиоксиданта. Суммируя полученные данные, авторы делают вывод, что АФК и антиоксиданты необходимы для преовуляторных сигнальных событий и овуляции. С другой стороны, они рассматривают их как потенциальные негормональные контрацептивы.

Цитокиновый контроль эндометрия человека

К настоящему времени стало совершенно очевидно, что наряду с эндокринным контуром регуляции репродуктивной системы существует и цитокиновый, взаимоотношения между которыми в общем виде представляются следующим образом (рис. 2).

Рис. 2. Цитокиновый контроль эндометрия [по 19]

Эндометрий человека представлен поверхностными эпителиальными клетками, гландулярным эпителием, а также гетерогенной стромой. Все эти компоненты взаимодействуют и осуществляют синтез и секрецию цитокинов под контролем половых гормонов. Цитокины эндометрия человека контролируются напрямую стероидными гормонами яичников, а также опосредованно через циклические изменения таких медиаторов, как факторы роста, медиаторы иммунитета, а при имплантации — и факторы, происходящие из эмбриона. Последняя позиция и составляет особенность иммунологии репродукции. Строма эндометрия человека представлена фибробластами, макрофагами, Т-клетками и естественными киллерными клетками (ЕКК). Не случайно матка признана уникальным иммунным органом. Уникальность заключается в том, что приходящие в этот орган различные популяции лейкоцитов подвергаются трансформации, фенотипическое типирование которых затруднено, а, соответственно, пока невозможно определить их функциональную активность и значимость. В частности, это относится к такой популяции как маточные ЕКК, отличающиеся от ЕКК периферической крови. Уникальность ситуации обусловливается несколькими факторами: 1) в нижних отделах репродуктивного тракта присутствует микробная флора; 2) сперма и полуаллогенная бластоциста требуют толерантности к ним, которую они сами и обеспечивают за счет иммунной супрессии; наряду с этим необходим неизмененный маточный иммунный контроль бактерий, вирусов, грибов.

Существует оригинальное представление в отношении того, что воспалительные изменения, происходящие в репродуктивной системе женщины, могут нести защитную функцию против инфекционного агента. Оно заключается в следующем: семенная плазма в репродуктивном тракте женщины индуцирует локальные воспалительные изменения, которые, как предполагают, способны защищать против инфекционных агентов, попадающих во время полового контакта [26, 35]. Это происходит за счет того, что семенная плазма индуцирует экспрессию в эндометрии гранулоциторно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), и интерлейкина 6 (IL-6), являющихся факторами противоинфекционной защиты. Кроме того, в условиях in vitro показано, что семенная плазма индуцирует в эндометриальных эпителиальных клетках экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-6 и фактора, ингибирующего лейкемию (LIF). В то же время семенная плазма не стимулирует экспрессию цитокинов в стромальных клетках [15].

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья


Начата подписка на 2016 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2017 Цитокины и Воспаление