Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2016 год
1 номер 2 номер
3 номер 4 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2015, № 1

Подписаться на 2018 год

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 1'2015

Роль цитокинов слезной жидкости в развитии синдрома «сухого глаза»

Н.М. Калинина, В.Ю. Попов, В.В. Бржеский

В последние годы синдром «сухого глаза» представляет собой одно из самых распространенных заболеваний органа зрения. Ксерозом эпителия глазной поверхности страдают до 12 % больных офтальмологического профиля в возрасте до 40 лет и свыше 67 % пациентов — старше 50 лет. В основе патофизиологических механизмов развития ксероза эпителия глазной поверхности ключевую роль играют воспалительные процессы, опосредованные Т-лимфоцитами. Эти клетки и запускают каскад воспалительных цитокинов, вызывающих повреждение и апоптоз бокаловидных клеток, продуцирующих муцины слезной жидкости. В силу этих обстоятельств возникающий дефицит муцинов способствует снижению стабильности слезной пленки, поддерживая тем самым порочный круг. Уровень концентрации провоспалительных цитокинов в слезной жидкости может служить маркером активности воспаления глазной поверхности. В силу этого иммунопатологические процессы определяют клиническое течение ксероза и его возможный прогноз. (Цитокины и воспаление. 2015. Т. 14. № 1. С. 5–10.)

Ключевые слова: синдром «сухого глаза», воспаление, цитокины, глазная поверхность, слезная жидкость.

Синдром «сухого глаза» (ССГ) является одним из самых распространенных заболеваний органа зрения, диагностируемых офтальмологами в настоящее время во всем мире. При этом частота его возникновения значительна и продолжает увеличиваться. Так, по данным Marquardt R. и Wenz F.N., в 1980 г. ССГ можно было обнаружить у 30 % пациентов, впервые обратившихся к офтальмологу, в 1995 г. ССГ был выявлен у 2 % населения мира, а уже в 2004 г. Schirra F.и Ruprecht K.W. приводят данные распространенности ССГ от 5,2 до 63 % [31, 41, 47]. При этом частота встречаемости ССГ в популяции коррелирует с увеличением возраста пациентов [25]. По данным Бржеского В.В. и Сомова Е.Е. (2009), у 30–40 % больных офтальмологического профиля можно обнаружить признаки, присущие ССГ. Причем до 12 % из них находятся в возрасте до 40 лет, а 67 % — старше 50[1].

Наряду с известными причинами (синдромом Съегрена, перименопаузой, другой эндокринной патологией, дисфункцией мейбомиевых желез и многими другими), в настоящее время развитию ССГ способствует увеличение спектра экзогенных факторов: работа с компьютерными мониторами, использование в офисных помещениях и в автомобилях кондиционеров, внедрение и широкое распространение кераторефракционной хирургии, косметические процедуры, применение средств контактной коррекции зрения, современных медикаментозных препаратов различной направленности и других «составляющих» жизни современного цивилизованного общества.

В целом, ССГ можно определить как комплекс признаков ксероза поверхности глазного яблока вследствие длительного нарушения стабильности слезной пленки (СП) [1]. В силу этого рядом авторов выделяются три этиологических типа роговично-конъюнктивального ксероза: 1) в результате дефицита слезопродукции, 2) при повышенной испаряемости СП и 3) в связи с одновременным воздействием на передний сегмент глазного яблока первых двух факторов [1, 3, 55].

Первый патогенетический тип ССГ связан с сокращением продукции слезной жидкости, что приводит к истончению СП. В силу этого обстоятельства повышается испаряемость водной составляющей слезной пленки, а ее липидный и муциновый слои «слипаются». Это приводит к образованию на поверхности роговицы несмачиваемых слезной жидкостью участков. Как показали исследования Tsubota при снижении слезопродукции с 1,2 до 0,12 мкл/мин даже нормальная испаряемость влаги сопровождается потерей до 78 % ее объема [54]. К этому же патогенетическому типу ССГ относятся и те клинические формы патологии органа зрения, течение которых сопровождается дисфункцией желез, продуцирующих липиды и/или муцины.

Второй патогенетический тип ССГ обусловлен нарушением стабильности СП вследствие различных причин, но, прежде всего, из-за ее активного испарения. Такой механизм развития патологического процесса характерен для тех случаев, когда в силу разных причин увеличивается экспонируемая площадь глазной поверхности и продолжительность ее обнажения (лагофтальм, экзофтальм, сокращение числа мигательных движений век или их анатомические аномалии). Функциональная недостаточность СП может возникать и в силу негативного воздействия на нее экзогенных факторов или недостаточной конгруэнтности век.

Третий патогенетический тип ССГ обусловлен одновременным воздействием на передний сегмент глазного яблока первых двух этиологических факторов.

Уже более двух десятилетий известно, что в патофизиологических механизмах развития ССГ ключевую роль играет воспаление, опосредованное Т-лимфоцитами, которое в ряде случаев носит аутоиммунный характер [2, 18, 19, 23, 24, 38, 40, 42, 52].

Воспалительный генез ССГ, хроническая иммунная стимуляция конъюнктивального эпителия и железистых структур подтверждается рядом авторов обнаружением в слезе высоких концентраций провоспалительных цитокинов [40, 42–44, 49, 53]. Патологическое усиление продукции провоспалительных цитокинов дестабилизирует равновесие глазной поверхности, поддерживает длительное воспаление, вызывает апоптоз бокаловидных клеток, снижает содержание муцина в слезной пленке. Возникающий в силу изложенных обстоятельств дефицит муцина еще больше снижает стабильность СП, что поддерживает порочный круг [17, 22, 23, 34–38, 48].

При возникновении ССГ дисфункция прероговичной слезной пленки и развивающийся в эпителии глазной поверхности ксеротический процесс стимулируют продукцию провоспалительных цитокинов, что приводит к созреванию незрелых антиген-презентирующих клеток (iAPC) с выраженной иммуностимулирующей активностью. Зрелые APC мигрируют в регионарные лимфатические узлы, контактируя с «наивными» (не дифференцированными) Т-хелперами (Th0), способствуя образованию Т-хелперов 1 (Th1) и Т-хелперов 17 (Тh17). Th17 являются антагонистами регуляторных Т-клеток (Treg) и приводят к потере функций подавления цитотоксических Т-клеток Treg-клетками. Затем активированные Т-клетки мигрируют к эпителию глазной поверхности, где запускают каскад провоспалительных цитокинов, приводящий в дальнейшем к апоптозу клеток эпителия глазной поверхности.

Молекулярные механизмы воспалительного процесса, протекающие при ССГ, выглядят следующим образом: дисфункция СП приводит к активации митоген-активированных протеинкиназ (МАРК), основная функция которых заключается в запуске системы передачи и усиления сигнала работающей по каскадному принципу активации белков в определенной последовательности. Это происходит при воздействии на клетку цитокинов и факторов роста). К МАРК относятся с-junN-терминальные киназы (cJNK), внеклеточные киназы (ERK) и протиеинкиназы р38 [29]. Они, в свою очередь, инициируют фосфорилирование белков. Этот процесс вызывает активацию факторов ядерной транскрипции: ядерный фактор каппа β (NF-κB), активатор белка-1 (AP-1) и фактор активации транскрипции (ATF). Они и инициируют продукцию провоспалительных медиаторов клетками эпителия глазной поверхности [13, 28]. Основными из провоспалительных медиаторов, продуцируемых клетками эпителия глазной поверхности, являются интерлейкин1 (IL-1), интерлейкин 6 (IL-6), фактор некроза опухоли α (TNFα), хемокины и матриксные металлопротеиназы (MMP) [5, 11, 26, 27, 29, 40, 58]. Провоспалительные медиаторы обеспечивают активацию APC, состоящих из дендритных клеток и макрофагов. APC мигрируют по афферентным лимфатическим сосудам в регионарную лимфоидную ткань, где происходит их дальнейшая дифференцировка в тканевые Th1 (CD4+Т-клетки) и Th17. Затем они мигрируют по эфферентным кровеносным сосудам к глазной поверхности, где приводят к дальнейшему освобождению провоспалительных цитокинов. Th1 секретируют интерферон γ (IFNγ), активирующий выработку хемокинов, и молекулы клеточной адгезии (САМ), которые способствуют дальнейшей миграции Th17 к глазной поверхности. Кроме того, Th1 способствуют созреванию макрофагов собственно глазной поверхности, а Th17 вырабатывают IL-17, который стимулирует выработку MMP, что приводит к повреждению эпителиальных клеток [9]. Следует отметить также, что IL-17 усиливает продукцию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), вызывая лимфоангиогенез и дальнейшую миграцию иммунокомпетентных клеток. Так формируется в тканях, формирующих глазную поверхность, хроническое воспаление, лежащее в основе ССГ [23, 51].

В настоящее время в патогенезе ССГ в наибольшей степени исследована роль интерлейкинов, фактора некроза опухоли и интерферонов [2, 4, 10, 30, 38, 57]. Провоспалительный цитокин IL-1 является одним из наиболее изученных медиаторов воспаления и иммунитета, определяющихся в слезной жидкости, в том числе, и при ССГ [15, 39]. В настоящее время под названием IL-1 известны 2 полипептида: IL-1α и IL-1β. Обе молекулы активируют один и тот же рецептор и вызывают сходные биологические эффекты. Кроме того, есть и третий белок со сходной структурой и обладающий способностью специфически связываться с рецепторами IL-1: рецепторный антагонист IL-1 (IL-1Ra).

IL-1 является пусковым провоспалительным цитокином, который активирует каскад других провоспалительных цитокинов. А именно, IL-1 активирует продукцию IL-6 и TNFα. Это было доказано работами Narayanan S. et al. при моделировании ССГ на мышах: при блокировании рецепторов IL-1 происходит снижение содержания уровней IL-6 и TNFα в слезной жидкости [39]. При этом взаимодействие IL-1 и TNFα увеличивает выработку хемокинов, необходимых для хемотаксиса и продукции MMP [8, 13, 20, 45].

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья

Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!


Начата подписка на 2018 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2017 Цитокины и Воспаление