Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2016 год
1 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2016, № 1

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 1'2016

Цитокин-индуцированная экспрессия гепцидина в патогенезе анемии при хронических заболеваниях и опухолях как мишень для новых терапевтических стратегий

О.А. Смирнов, О.Н. Смирнова

Анемия, которая осложняет многие хронические болезни и опухоли, имеет мультифакториальное происхождение. Но наиболее общим звеном патогенеза анемии является участие провоспалительных цитокинов (TNFα, IL-1, IL-6, IFNγ и др.), которые индуцируют экспрессию гепатоцитами железо-регуляторного гормона гепцидина, подавляют продукцию эритропоэтина почками и снижают чувствительность к нему предшественников эритроцитов, угнетают дифференцировку, пролиферацию и инициируют апоптоз гемопоэтических клеток. Гепцидин ограничивает всасывание и доступность железа, которое перераспределяется из функционального фонда в запасный. Новые стратегии в патогенетической терапии больных с анемией при хронических болезнях и опухолях связаны с применением антигепцидиновых препаратов, представленных антителами к гормону, ингибиторами и блокаторами его экспрессии, включая эритроферрон, гормон эритробластов. (Цитокины и воспаление. 2015. Т. 15. № 1. С. 22–27.)

Ключевые слова: анемия при хронических болезнях и опухолях, провоспалительные цитокины, гепцидин, антигепцидиновая терапия.

Так называемая анемия хронической болезни (АХБ) осложняет многие инфекционные, онкологические, аутоиммунные и другие заболевания человека с частотой, достигающей 70–95 % [49]. Ее распространенность уступает лишь железодефицитной анемии (ЖДА), дифференциальная диагностика с которой представляет определенные трудности. По сводным данным, для ЖДА типична картина гипохромной анемии, в то время как АХБ может быть и нормохромной [1, 49]. Тяжесть АХБ в целом менее значительна, чем ЖДА, так как концентрация гемоглобина (Hb), сывороточного железа (СЖ), степень насыщения трансферрина железом (НТЖ), гематокрит и время жизни эритроцитов либо не выходят за рамки нижних границ нормы, либо незначительно снижены. Например, концентрация Hb составляет 11–13 г/л, СЖ — 15–20 мкмоль/л, НТЖ — 20–25 %, гематокрит — 30–40 %, время жизни эритроцитов — 60–90 суток. Исключение составляет концентрация ферритина сыворотки (ФС), сниженная при ЖДА (менее 50 мкг/л) и повышенная при АХБ (100–200 мкг/л и выше). Известно, что в нормальных условиях уровень ФС довольно точно соответствует общим запасам железа в организме. Но при воспалительных заболеваниях повышение концентрации белка обусловлено усилением его синтеза клетками СФМ, а при болезнях печени — цитолизом [2, 25]. Кроме уровня ФС, при АХБ обычно повышена концентрация провоспалительных цитокинов и белковых маркеров воспаления (C-реактивного белка (CRP), фибриногена, D-димеров и др.). Картина костномозгового кроветворения при сравниваемых анемиях также существенно различается: при ЖДА гемопоэз железодефицитный, нормобластический, а при АХБ — гипопролиферативный, гипобластический.

В настоящее время патогенез АХБ и его особенности при различных заболеваниях активно изучаются. Одними из первых (еще в середине прошлого века) сформировались представления об анемии при инфекционных заболеваниях, согласно которым в ее основе лежит перераспределение железа из лабильной части запасного фонда в стабильную с задержкой его высвобождения [19]. Вследствие уменьшения доставки микроэлемента в костный мозг развивается относительное железодефицитное состояние при нормальных или несколько повышенных запасах железа в организме. Биологический смысл процесса состоит в ограничении доступности железа, необходимого для роста микроорганизмов и репликации вирусов [5].

Достижения молекулярной биологии и медицины, а также прорыв в изучении железо-регуляторных генов, который произошел на рубеже ХХ – ХХI веков, способствовали углублению представлений о патогенезе анемии, осложняющей инфекционные заболевания. Во-первых, было установлено, что ее инициируют провоспалительные цитокины [30]. Поэтому сдвиги в метаболизме железа развиваются не только при инфекционных, но при любых заболеваниях воспалительной природы. Так, установлено, что при ревматоидном артрите повышение уровней TNFα, IL-6 и IL-1 коррелирует не только с тяжестью суставных поражений, но и с анемией, отмечаемой более чем у 40 % больных [20, 41, 48]. Поэтому вариант анемии, осложняющей инфекционные и иммунные болезни, было предложено обозначать термином «anemia of inflammation — анемия воспаления» (АВ) [30].

Во-вторых, выяснилось, что ключевым медиатором данного состояния является полипептидный гормон печени гепцидин (hepcidin) [27]. Показано, что экспрессию mRNA гепцидина в гепатоцитах, подобно белкам острой фазы воспаления, индуцируют цитокины (IL-6, IL-1, TNFα и другие) макрофагов и звездчатых ретикулоэндотелиоцитов, экспонированных липополисахаридами бактерий [38]. Таким же эффектом обладает и γ-интерферон (IFNγ) активированных Т-лимфоцитов (CD3+), действие которого реализуется с участием IL-15[37].

Установлены два пути регуляции экспрессии mRNA гепцидина при воспалительных заболеваниях. При первом из них цитокины активируют STAT-3 (Signal Transducer and Activator of Transcription), который связывается с регуляторным элементом промотора гена HAMP (Hepcidin Antimicrobial Peptide) в хромосоме 19, кодирующего гормон [53].

Второй (основной) путь регуляции связан с образованием комплекса BMP/SMAD [15]. BMP (Bone Morphogenetic Protein) — это группа из 20 и более цитокинов семейства TGFβ, играющих ключевую роль в клеточной пролиферации, дифференцировке, апоптозе и миграции. Все они образуют комплексы с клеточными рецепторами I или II типа, являющимися серин-треонинкиназой, которая путем фосфорилирования активирует внутриклеточные медиаторы — белки SMAD 1-го, 2-го, 3-го и 5-го типов [29, 35]. После активации разные SMAD образуют комплексы с одной медиаторной молекулой SMAD-4, обозначаемой также как Со-SMAD. Комплексы транслоцируются в ядро клетки, в котором прямо или в содружестве с другими представителями аппарата транскрипции активируют или подавляют экспрессию определенных генов. В экспериментах на мышах установлено, что инъекции BMP сопровождаются повышением экспрессии гепцидина и снижением концентрации плазменного железа [15].

Кроме того, показано, что корецептором ВМР является гемоювелин, который экспрессируется на поверхности клеток, главным образом, печени и скелетных мышц [14]. Белок относится к небольшому семейству молекул RGM (Repulsive Guidance Molecule) и имеет второе обозначение — RGMс. Это семейство включает также белки RGMа и RGMb (DRAGON). Гемоювелин, как и другие молекулы семейства, прямо связывается с BMP-2 и BMP-4, усиливая клеточный ответ на лиганды BMP. В результате гемоювелин способствует повышению экспрессии гепцидина, индуцированной BMP, и рассматривается как ее специфический модулятор.

Гепцидин, сам по себе, обладает прямым бактерицидным действием, но его главная биологическая роль — контроль экспорта железа из энтероцитов, макрофагов, гепатоцитов и плацентарных клеток в плазму крови в качестве ключевого железо-регуляторного гормона [27]. При этом гепцидин связывается с ферропортином, являющимся рецептором гормона и одновременно переносчиком железа из перечисленных клеток в плазму крови [39]. Ферропортин экспрессируется на поверхности клеток, но под действием гепцидина подвергается интернализации и деградации. Подавление переноса железа в плазму крови сопровождается снижением степени насыщения трансферрина (основного плазменного транспортера микроэлемента к клеткам) и недостаточным поступлением железа в гемоглобин созревающих эритробластов. Угнетение секреции гепцидина, напротив, приводит к реэкспрессии ферропортина на клеточной мембране, увеличению экспорта и повышению концентрации железа в плазме, нормализации эритропоэза.

В ходе изучения патогенеза АВ расшифрован ряд механизмов обеспечения перераспределения железа. Так, провоспалительные цитокины, наряду с гепцидином, индуцируют экспрессию импортера железа в клетки DMT-1 (Divalent Metal Transporter 1) и ферритина, основного цитоплазматического белка хранения металла в макрофагах, гепатоцитах и энтероцитах, а также подавляют синтез ферропортина (экспортера железа из клеток) [33, 47]. В результате избыток железа при АВ накапливается именно в макрофагах и гепатоцитах, так как железо, депонированное в энтероцитах, теряется при их слущивании. Эти потери направлены на предупреждение перегрузки железом организма как в условиях нормы, так и при патологии, поскольку иных путей экскреции микроэлемента нет.

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья


Начата подписка на 2016 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2017 Цитокины и Воспаление