Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2016 год
1 номер 2 номер
3 номер 4 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2016, № 2

Подписаться на 2018 год

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 2'2016

Роль цитокинов Т-хелперов в патогенезе туберкулеза

А.С. Тарабаева, А.С. Ракишева, А.А. Абильбаева, С.М. Омельяненко, В.В. Ли

Туберкулез (TБ) является инфекционным заболеванием, вызванным микобактерией туберкулеза, и считается проблемой здравоохранения со значительным социальным воздействием. Прогрессирование заболевания обусловлено главным образом взаимодействием между микроорганизмом и системой защиты хозяина. Несмотря на то, что задача иммунной системы заключается в уничтожении патогенного антигена, этот процесс не всегда приводит к полной элиминации микроорганизма. В настоящее время активно изучается роль субпопуляций T-хелперов (CD4+)в патогенезе инфекционных заболеваний, в том числе, ТБ. Эти исследования способствуют более полному пониманию иммунологических механизмов, вовлеченных в формирование скрытой или активной формы ТБ и развитие его клинических вариантов на фоне базисной терапии. (Цитокины и воспаление. 2016. Т. 15. № 2. С. 140–147.)

Ключевые слова: субпопуляции Т-хелперов, цитокины, туберкулез.

Ежегодно в мире регистрируется приблизительно 9,6 миллиона новых случаев туберкулеза (ТБ) и 1,5 миллиона смертельных случаев [1]. Передача микобактерий туберкулеза (МБТ) осуществляется ингаляционным путем через слюну человека в активной фазе заболевания. В большинстве случаев инфекция ТБ протекает бессимптомно, и это состояние называется латентным ТБ. Считается, что одна треть мирового населения заражена ТБ, но только у 5–10 % болезнь активируется на определенном этапе жизни [1, 31].

Прогрессирование заболевания обусловлено, прежде всего, взаимодействием между МБТ и защитными системами человека, а также изменениями в иммунном статусе хозяина [4]. МБТ поглощаются макрофагами, и дальнейшая активация иммунного ответа зависит от взаимодействия между ними и CD4+-клетками. В эксперименте на мышах показано, что снижение CD4+-клеток или снижение экспрессии MHC (Major Histocompatibility Complex) II класса ведет к росту МБТ [43]. Аналогичные результаты демонстрируют больные с ВИЧ-инфекцией. Эти больные, при снижении количества CD4+ Т-клеток, крайне восприимчивы к ТБ [28]. Более того, эти больные демонстрируют разбалансированность продукции цитокинов [3]. В последнее время проводится активное изучение субпопуляций хелперных клеток, таких как Th1, Th2, и Th17, Th9, Th22. Следует отметить, что полученные результаты достаточно противоречивы, особенно в исследованиях, сравнивающих экспериментальные модели и болезнь человека.

Кроме того, много исследований продемонстрировали роль интерлейкина10 (IL-10). Показана его регулирующая функция с вовлечением этого цитокина в формирование латентного течения болезни и поддержание антимикробных механизмов.

Т-хелперы и их цитокины при туберкулезе

Опосредованный Т-клетками иммунный ответ активируется после попадания МБТ в лимфатические узлы. После активации специфических к данному антигену Т-клеток происходит их миграция в зараженные легкие, где они вместе с другими лейкоцитами участвуют в формировании гранулем. В очаге воспаления присутствуют Th1, Th2, Th17 и регуляторные Т-клетки (Тreg). При этом, показано, что Th1 ассоциированы с замедлением роста и распространения МБТ [48]. В то же время, важно понять роль каждой субпопуляции Т-хелперов в защите от МБТ.

Th1

Интерферон γ (IFNg) является основным цитокином Th1, который активирует бактерицидные свойства макрофагов посредством активации различных механизмов и индуцирует процессы окисления и созревания фагосом. Дополнительными источниками IFNg являются CD8+ T-клетки, естественные киллеры, gdT клетки, и CD1-клетки. Однако ни одна из этих субпопуляций не способна компенсировать выработку IFNg при отсутствии CD4+ T-клеток. Значимость IFNg при ТБ широко исследована в экспериментальных моделях и у людей. Мыши, нокаутированные по генам IL-12, IFNg или T-bet (генам, кодирующим фактор транскрипции Th1) отличались высокой восприимчивостью к ТБ [55]. Также на моделях животных было продемонстрировано, что снижение выработки IFNg может привести к увеличенному притоку нейтрофилов и обширному повреждению тканей [45]. Люди с мутациями в IL-12/ IFNg заражаются инфекцией, вызванной БЦЖ (Бацилла КальметтаГерена, вакциной против ТБ, приготовленной из штамма ослабленной живой коровьей туберкулезной палочки) или нетуберкулезными разновидностями микобактерий [18].

Также показано, что мононуклеары периферической крови пациентов с активным заболеванием секретируют более низкие уровни IFNγ in vitro как в нестимулированных культурах, так и после стимуляции митогенами или микобактериальными антигенами [49]. При этом эти клетки больных активными формами ТБ восстанавливают способность синтезировать IFNg после специфической противотуберкулезной терапии. Однако концентрация IFNg отмечается на более низких уровнях по сравнению с пациентами с латентной формой ТБ [52].

Несмотря на важную роль IFNg в борьбе с ТБ, некоторые исследования показали, что выработки одного лишь этого цитокина недостаточно для того, чтобы предотвратить заболевание. Большинство людей с активной формой ТБ в состоянии продуцировать IFNg Т-клетками, специфичными именно к микобактериям в очаге воспаления [12]. Было показано, что у пациентов, чьи клетки в очаге воспаления производят больше IFNg, с большей вероятностью сформируется более активная форма болезни по сравнению с пациентами с более слабой продукцией этого цитокина [7, 23]. Эти противоречащие результаты относительно синтеза IFNg в очаге инфекции и в периферической крови объясняются, видимо, тем, что мононуклеары периферической крови пациентов с активной формой ТБ более восприимчивы к апоптозу, чем клетки здоровых лиц [8, 33].

Предположение о том, что IFNg необходим, но не достаточен для контроля инфекции, также подтверждено несколькими исследованиями у мышей, нокаутированных по фактору некроза опухоли (TNFa), гранулоцитам, гранулоцитарно-макрофагальному колониестимулирующему фактору (GM-CSF), IL-1 и IL-6. Эти мыши также быстро умирают после инфицирования МБТ. Другими словами, эти результаты показывают, что необходимы и другие пути активации иммунитета для борьбы с ТБ [47].

Несколько экспериментальных моделей также показали связь TNFa с сохранением целостности гранулемы, и изменение его количества коррелировало с восприимчивостью к болезни как в экспериментальных моделях, так и у пациентов [22]. Так, например, использование блокаторов TNFa при лечении ревматоидного артрита приводит к потере структуры гранулемы и активации болезни [2, 6, 59].

Фактически TNFa действует синергически с IFNg для стимуляции синтеза оксида азота макрофагами и влияет на экспрессию лигандов хемокинов (CCL), таких как CCL5, CCL9, CXCL10 и CCL2, вызывающих миграцию иммуноцитов к месту инфекции. С другой стороны, специфическая стимуляция синтеза IFNg и экспрессия его рецептора (IFNgR) значительно снижены при активном ТБ, что коррелирует с тяжестью заболевания [52].

Th2

Роль цитокинов Th2 (классических антагонистов Th1) в экспериментальных моделях и у пациентов с ТБ изучена недостаточно. Некоторые исследования показали ассоциацию увеличенной продукции IL-4 с развитием и активацией болезни в эксперименте [34]. В то же время, другие авторы выявили, что отсутствие этого цитокина не влияет на восприимчивость к болезни [46]. При исследованиях на пациентах также отмечаются спорные результаты. Некоторые авторы обнаружили повышенный уровень IL-4 в крови и в бронхоальвеолярной жидкости (BALF) у пациентов с ТБ, особенно с более тяжелыми формами [14]. Показана также связь между высокими уровнями IL-4 и CCL4 в BALF и клиническим развитием болезни. Кроме того, была найдена прямая связь между IL-4, CCL4 и титрами специфических IgG в BALF и сыворотке крови [14]. В других исследованиях было отмечено, что уменьшение количества Th1 у пациентов с активной формой болезни не сопровождается увеличением числа Th2 [57].

Участие цитокинов Th2 в восприимчивости к ТБ подтверждается изучением фагоцитоза МБТ при этом заболевании [17]. Известно, что IL-4 и IL-13 ингибируют процесс фагоцитоза, ослабляя представление антигена, селекцию Т-клеток, и, как следствие, формирование гранулемы. Однако остается неясным: является ли синтез цитокинов Th2 причиной реактивации ТБ или этот процесс является просто следствием развития активной инфекции [56].

Th22

IL-22 является членом семейства IL-10 цитокинов и, в основном, вырабатывается Th17. Тем не менее, в последнее время субпопуляции Т-клеток человека, продуцирующие IL-22, были описаны в качестве отдельной Т-хелперной линии, известной как Th22. Дифференцировка этих клеток происходит от наивных предшественников посредством активации фактора транскрипции арил-углеводородным рецептором (AHR) и зависит от IL-6 и TNFα. Оказалось, что IL-22 является важным цитокином для воспалительных реакций в коже и слизистых оболочках, что было показано на такой патологии, как воспалительные заболевания кишечника, псориаз и ревматоидный артрит [53]. Несмотря на сообщения о том, что дефицит IL-22 или его нейтрализация не влияют на исход ТБ у мышей, исследования показали наличие IL-22-продуцирующих CD4+ Т-клеток у больных [15]. Более того, выявлена интенсивная продукция IL-22 и IFNγ многими разновидностями CD4+ Т-клеток в культурах мононуклеаров пациентов с активным ТБ, и эти субпопуляции взаимно регулируются после блокирования таких цитокинов в культуре с использованием моноклональных антител [51]. Более того, было показано, что IL-1β, IL-6, и TNFα могут способствовать дифференцировке наивных CD4+ Т-клеток в Th22.

Th9

IL-9 является цитокином Th2 и участвует в процессах аллергического воспаления.

Тем не менее, исследования показали, что этот цитокин выполняет и другие важные функции и синтезируется также и Th9. Th9- клетки синтезируют IL-9 и IL-10 и развиваются из наивных предшественников CD4+ в присутствии TGFb и IL-4. Некоторые исследования показывают, что Th9-клетки могут вызывать воспаление и способствуют развитию аллергических заболеваний [54, 60]. Тем не менее, роль этих клеток в патогенезе инфекционных заболеваний, включая ТБ, пока недостаточно изучена. Показано наличие Th9 у больных туберкулезным плевритом. При этом дифференцировка Th9-клеток из CD4+ клеток, выделенных из плеврального выпота или крови этих пациентов, зависела от TGFβ. Причем синтез IL-9 в культурах стимулировался путем добавления IL-4, IL-1β и IL-6. Таким образом, сделано предположение, что IL-9, наряду с TGFb, способствует дифференцировке Th17, так как отмечалась положительная корреляция между числом Th9- и Th17-клеток в плевральной жидкости [60] .

При том, что информации об участии Th9 в развитии ТБ очень мало, данные о роли IL-9 продемонстрированы в некоторых исследованиях. Так, например, выявлены более высокие уровни IL-6 и IL-9 у больных ТБ легких по сравнению со здоровыми лицами [13]. Кроме того, in vitro показано, что добавление экзогенного IL-9 снижает синтез IFNγ мононуклеарами пациентов с латентной формой ТБ, а нейтрализация IL-9 восстанавливает синтез IFNγ. Таким образом, предполагается, что IL-9 может способствовать развитию ТБ путем влияния на ответ со стороны Th1.

Th17

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!


Начата подписка на 2018 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2017 Цитокины и Воспаление