Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2016 год
1 номер 2 номер
3 номер 4 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2016, № 3

Подписаться на 2018 год

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 3'2016

Опыт регистрации биоподобных препаратов моноклональных антител. Сообщение 3. Клинические исследования

Ж.И. Авдеева, А.А. Солдатов, Ю.В. Олефир, В.А. Меркулов,

В обзоре приведена информация об опыте регистрации первых биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов («biosimilars») на основе моноклональных антител инфликсимаб (антитела, специфичные к фактору некроза опухолей альфа). Препараты «biosimilars» на основе инфликсимаба — Remsima и Inflectra — рекомендованы для лицензирования Комитетом по лекарственным препаратам для медицинского применения (CHMP) Европейского медицинского агентства по лекарственным средствам (ЕМА) в июне 2013 г. Указанные препараты являются подобными оригинальному препарату Remicade®/Ремикейд®. В данном сообщении приведены сведения о клиническом этапе доказательства подобия разработанных препаратов оригинальному (референтному) препарату. Представлены результаты сравнительных исследований фармакокинетических параметров; данные по оценке безопасности и эффективности препаратов; приведен анализ результатов оценки иммуногенности, характеристики выявляемых антител и их влияния на фармакокинетику, профиль безопасности препаратов; анализ материалов о возможности экстраполяции результатов проведенных клинических исследований на другие показания к применению, утвержденные для оригинального препарата; сведения о плане управления рисками и рекомендациях при последующем мониторинге безопасности и эффективности клинического применения разработанных препаратов. (Цитокины и воспаление. 2016. Т. 15. № 3–4. С. 230–243.)

Ключевые слова: моноклональные антитела, «biosimilars», биоаналогичные (биоподобные) препараты, клинические исследования, фармакокинетика, эффективность, безопасность, нежелательные реакции, иммуногенность, экстраполяция результатов исследования.

В настоящее время в клинической практике для лечения прогрессирующих тяжело протекающих хронических заболеваний (онкологических, системных воспалительных аутоиммунных, инфекционных, аллергических и других) успешно применяются биотехнологические лекарственные препараты. После окончания срока действия патентной защиты на оригинальные лекарственные препараты крупные фармпроизводители разрабатывают биоподобные (биоаналоговые) биотехнологические препараты, характеризующиеся высокой степенью подобия/сходства с оригинальным (референтным) препаратом.

Общие требования для доказательства подобия вновь разработанного и оригинального лекарственного препаратов, содержащих в качестве активного вещества белки, полученные методами биотехнологии, а также вопросы, связанные с изучением безопасности и эффективности препаратов изложены в ряде отечественных и международных документов [4, 10, 13–16, 18, 20, 21, 25]. Разработаны также документы, касающиеся доказательства подобия биотехнологических лекарственных препаратов на основе моноклональных антител (МкАТ) [5, 17].

Основным принципом установления подобия/сходства разработанного препарата с оригинальным препаратом (принцип «biosimilarity») является проведение поэтапных сравнительных исследований препаратов, начиная с оценки качества, включающей изучение физико-химических, иммунохимических и специфических биологических свойств препаратов.

Методические приемы, разработанные в последние годы, позволяют более углубленно характеризовать сложные белковые препараты как на физико-химическом, так и на функциональном уровне. Однако следует учитывать, что в некоторых случаях сложно установить незначительные различия при оценке качества и характеристике физико-химических и биологических свойств биоподобного (биоаналогового) и оригинального препаратов.

Последующие сравнительные исследования на доклиническом и клиническом этапах имеют цель обнаружения любых потенциальных различий между биоподобным (биоаналоговым) и оригинальным лекарственными препаратами и определения значимости различий в случае их выявления. Согласно определению «биоподобного» препарата выявленные различия не должны иметь клинической значимости, т. е. не должны оказывать влияния на безопасность и эффективность его клинического применения [10]. Следует учитывать, что выявленные при проведении сравнительных исследований различия могут не соответствовать или противоречить принципам установления биоподобия препаратов, в таком случае разработанный препарат не подпадает под определение «биоподобного» («biosimilar») и должен рассматриваться при регистрации как оригинальный.

Первые препараты «biosimilars» на основе МкАТ инфликсимаб (Remsima/Ремсима и Inflectra/Инфлектра) были рекомендованы для лицензирования Комитетом по лекарственным препаратам для медицинского применения (CHMP) Европейского медицинского агентства по лекарственным средствам (ЕМА) в июне 2013 г. [6, 7]. Указанные препараты на основе МкАТ, специфичных к фактору некроза опухолей альфа (TNFα), являются подобными оригинальному препарату Remicade®/Ремикейд® (производство компаний «Johnson & Johnson» и «Merck»).

Заявителем указанных биоподобных препаратов были представлены в СНМР материалы поэтапного сравнительного исследования разработанного препарата СТ-Р13 (производство «Celltrion Inc.», Республика Корея) и оригинального препарата Remicade® на этапах оценки качества, доклинических и клинических исследований. Результаты исследований по доказательству подобия указанных препаратов на первых этапах отражены в наших предыдущих публикациях [1, 2]. На основании полученных результатов на этапе оценки качества и доклинических исследований разработана Программа и проведены клинические исследования препаратов, которые послужили основой для принятия решения СНМР о рекомендации для лицензирования препаратов в качестве биоподобных («biosimilars»).

Клинические исследования

Общие положения

Инфликсимаб (Infliximab) — химерные моноклональные антитела, которые с высокой степенью аффинности связываются как с растворимыми, так и с трансмембранно-ассоциированными формами TNFα (tmTNF). Нейтрализация проявлений биологической активности TNFα происходит за счет связывания инфликсимаба с TNFα и предотвращения связывания последнего с соответствующими рецепторами и их активации.

Ингибиция TNFα является важным фактором в лечении многих хронических воспалительных аутоиммунных заболеваний в области ревматологии и гастроэнтерологии. TNFα — мультипотентный цитокин, который представлен в мономерной и тримерной растворимой и трансмембранной формах. Он проявляет широкий спектр активностей, включая координирование развития иммунного и воспалительного ответов при инфекционных, онкологических и аутоиммунных процессах. TNFα проявляет свои биологические функции путем связывания с рецепторами TNF, которые представлены двумя идентифицированными типами рецепторов — TNFR1 и TNFR2. TNFR1 экспрессирован на клетках большинства тканей и может быть активирован путем связывания как с мембранно-ассоциированными, так и растворимыми тримерными формами TNF; рецептор TNFR2 экспрессирован только на клетках иммунной системы.

Инфликсимаб — активное вещество разработанных биоподобных препаратов МкАТ, которые изучены как препарат СТ-Р13. Чтобы получить рекомендации для одобрения препарата, заявителем были представлены в CHMP результаты обширных сравнительных исследований разработанного и оригинального препаратов. Демонстрация подобия/сходства проведена с помощью полной программы, включавшей сравнительные исследования по оценке качества препаратов, данные неклинических и клинических исследований, что соответствует принципам разработки биоподобных («biosimilars») лекарственных препаратов.

Клиническое подтверждение подобия препаратов CT-P13 и Remicade® основано на результатах двух главных клинических исследований: основное фармакокинетическое исследование у пациентов с анкилозирующим спондилоартритом (AС) и основное исследование эффективности и безопасности у пациентов с активным ревматоидным артритом (РA). Дизайн и цель проведенных исследований представлены в табл. 1.

Во всех исследованиях использован один и тот же препарат СТ-Р13, препаратом сравнения служил Remicade®, 15 серий указанного референтного препарата получены из стран Европейского Союза. Клинические исследования проведены в соответствии с требованиями Надлежащей клинической практики (GCP). Общие рекомендации по проведению клинических исследований отражены в соответствующих руководствах [3, 4, 19, 23]. Основные особенности проведения клинических исследований, которые касаются только биотехнологических препаратов, нашли отражение в ряде отечественных и международных (ЕМА, ICH, FDA, ВОЗ) документов [5, 10–12, 16, 17, 20–22, 25].

Фармакокинетика

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!


Начата подписка на 2018 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2017 Цитокины и Воспаление