Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2016 год
1 номер 2 номер
3 номер 4 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2016, № 3

Подписаться на 2018 год

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 3'2016

Антимюллеров гормон: структура, сигнальный путь и противоопухолевая активность

А.Я. Рак, А.В. Трофимов, А.В. Петров, А.С. Симбирцев, А.М. Ищенко

Обзор посвящен рассмотрению фундаментальных свойств одного из цитокинов суперсемейства TGFβ — антимюллерова гормона (АМГ). Этот гликопротеин, синтез которого обнаружен как в ходе эмбриогенеза, так и во взрослом организме млекопитающих, является регулятором развития и функционирования репродуктивной системы. Помимо изучения многих неизвестных аспектов сигнального пути с участием АМГ и механизмов его действия, в последние годы внимание исследователей привлекает противоопухолевая активность рекомбинантного АМГ (рАМГ), которая, однако, также до сих пор исследована недостаточно хорошо. (Цитокины и воспаление. 2016. Т. 15. № 3–4. С. 256–264.)

Ключевые слова: антимюллеров гормон, АМГ, рекомбинантный белок, противоопухолевая активность.

Антимюллеров гормон (АМГ; синоним — вещество, ингибирующее мюллеровы протоки — Mullerian Inhibitory Substance, MIS) синтезируется в гонадах всех исследованных видов позвоночных и представляет собой гликопротеин с молекулярной массой около 140 кДа, принадлежащий суперсемейству цитокинов трансформирующего фактора роста-β (TGFβ). В процессе эмбриогенеза млекопитающих это вещество секретируется клетками Сертоли и вызывает инволюцию мюллеровых протоков [29]. Впервые предположение о существовании АМГ на основании ряда опытов с эмбрионами млекопитающих в 1953 г. сделал A. Jost [24]. Ранее считалось, что секретирующийся в фетальных семенниках тестостерон способствует развитию эмбриона по мужскому типу и деградации мюллеровых протоков. Если же в зародыше развиваются фетальные яичники, то вольфов проток, дающий начало мужской половой системе, будет подвергаться инволюции в отсутствие тестостерона [30]. A. Jost показал, что тестостерон сам по себе не способен вызывать деградацию мюллеровых протоков, и что другая субстанция (названная им «Mullerian Inhibitory Substance») ответственна за этот процесс [24]. В дальнейшем было установлено, что регрессия мюллеровых протоков происходит в результате апоптоза составляющих их клеток, аутофагии, разрушения базальной мембраны и эпителиально-мезенхимной трансформации клеток с последующей их миграцией в направлении мезонефроса [8]. Кроме того, по результатам опытов A. Jost оказалось, что мюллеровы протоки способны развиваться и в отсутствие фетальных яичников [24].

Длительное время считалось, что АМГ синтезируется в организме только в период эмбрионального развития, но в последние годы было установлено, что он секретируется клетками яичника и яичка и постнатально [35, 36]. В 1986 г. Cate R. и др. удалось выделить и секвенировать ген АМГ человека, что позволило получать рекомбинантный АМГ и привело к появлению большого количества работ, посвященных исследованию механизма его действия и биологических эффектов, оказываемых на различные клетки [9]. Было установлено, что АМГ ингибирует рост и дифференцировку соматических клеток гонад, угнетает процесс биосинтеза в них половых гормонов — эстрадиола и тестостерона — а также принимает участие в регуляции фолликулогенеза в яичниках [29]. Позднее была обнаружена противоопухолевая активность АМГ в отношении ряда опухолевых клеток, что существенно повысило интерес исследователей к биологическим свойствам этого вещества [39].

Структура и процессинг антимюллерова гормона

Ген АМГ человека локализован на малом плече 19-й хромосомы и состоит из 2,75 тысяч пар нуклеотидов [9]. Он содержит 5 экзонов и 4 интрона и кодирует полипептид предшественника АМГ (так называемый про-АМГ), состоящий из 560 аминокислотных остатков, в который, помимо АМГ (25–560), входят также лидерная и сигнальная последовательности (1–24) [42]. На сегодняшний день известны нуклеотидные последовательности генов АМГ человека, мыши, крысы, быка и свиньи [9]. Было установлено, что этот гликопротеин синтезируется также в организме птиц, рептилий и рыб [5, 21].

С точки зрения структуры АМГ представляет собой гликопротеин, состоящий из двух идентичных субъединиц, соединенных двумя дисульфидными связями (рис. 1) [36]. В первичной аминокислотной последовательности АМГ (535 остатков аминокислот) выделяют N-концевой (423 аминокислотных остатка) и C-концевой домены (112 аминокислотных остатков). В молекуле имеются сайты гликозилирования; они расположены в N-концевом домене [29]. При этом масса углеводного компонента АМГ составляет около 15% от общего молекулярного веса [30]. Гликопротеин АМГ является чрезвычайно консервативным: межвидовая гомология в первичной структуре АМГ человека, крысы, мыши и быка составляет 70–80%, а в структуре С-концевого домена — более 95%.

АМГ, наряду с такими белками как ингибин, активин, костные морфогенетические белки (BMPs), факторы роста и дифференцировки (GDFs) относится к суперсемейству TGFβ. Характерной особенностью членов этого семейства является наличие сайта внутримолекулярного протеолитического расщепления, который в молекуле АМГ находится между 427-м и 428-м аминокислотными остатками [1]. Полагают, что расщепление АМГ в организме происходит под действием таких ферментов как фурин и PC5, принадлежащих к семейству пропротеин-конвертаз, активная продукция которых была обнаружена в урогенитальном гребне крыс [36].

В результате расщепления полноразмерный АМГ разделяется на две производные: N-концевой гомодимер с массой около 115 кДа, образованный двумя 57 кДа мономерами, и С-концевой гомодимер с массой 25 кДа, состоящий из двух мономеров по 12,5 кДа (рис. 1). По последним данным, протеолиз АМГ происходит во время биосинтеза и секреции, но не в сыворотке крови [36]. В крови АМГ циркулирует в виде полноразмерной молекулы c массой 140 кДа и в форме нековалентно связанного, прочного комплекса N и С-концевых доменов (АМГN,C) [36].

В условиях in vitro для протеолиза АМГ по основному сайту обычно используют плазмин, действие которого также сопровождается появлением N- и С-концевых фрагментов, образующих комплекс АМГN,C, диссоциирующий при снижении рН раствора [36].

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!


Начата подписка на 2018 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2017 Цитокины и Воспаление