Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2018 год
1-4 номера

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2018, №№ 1-4

Подписаться на 2019 год

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 1-4'2018

Тромбоциты и нейровоспаление. Часть 2. Тромбоциты в патогенезе заболеваний центральной нервной системы

Н.Б. Серебряная, С.Н. Шанин, Т.А. Филатенкова, П.П. Якуцени

Тромбоциты и нейроны обладают общими чертами, что позволяет использовать тромбоциты как «модель нейрона» при изучении процессов, происходящих в центральной нервной системе (ЦНС). Общими чертами являются система активного транспорта и хранения серотонина, метаболизм глутамата, однонаправленный ответ на препараты, регулирующие метаболизм нейромедиаторов. Общие нарушения метаболизма в тромбоцитах и клетках ЦНС определены при многих заболеваниях, включая болезни Альцгеймера (БА) и Паркинсона, шизофрению, тяжелую депрессию и рассеянный склероз (РС). В патогенезе БА тромбоциты являются критическим звеном, поскольку содержат 90 % циркулирующего белка, предшественника β-амилоида (APP), и активные ферменты BACE (β-секретаза) и ADAM10 (α-секретаза), которые вырезают из APP специфический β-амилоидный пептид, основной компонент амилоидных бляшек. Тромбоциты при БА находятся в состоянии хронической активации, что поддерживает локальный и системный воспалительные ответы, которые также являются важными характеристиками БА. Комплекс метаболических нарушений выявлен в тромбоцитах при тяжелых формах депрессии и тревожных состояниях, сопровождающих коронарные нарушения. Поскольку тромбоциты играют центральную роль в развитии коронарного синдрома, активация тромбоцитов серотонином рассматривается как ключевой патогенетический шаг, связывающий депрессию, тревожность и сердечно-сосудистые заболевания. Подтверждением участия тромбоцитов в патогенезе РС является присутствие тромбоцитов в тканевых повреждениях в ЦНС, а в патогенезе шизофрении значительную роль отводят повышенным уровням антитромбоцитарных аутоантител. Изучение особенностей состояния и метаболизма тромбоцитов информативно при исследовании патогенеза заболеваний ЦНС, поиске диагностических маркеров и создании фармпрепаратов таргетного действия. (Цитокины и воспаление. 2018. Т. 17. № 1–4. С. 5–11.)

В нейробиологических исследованиях тромбоциты часто используются в качестве клеток, моделирующих важнейшие характеристики нейронов, поскольку тромбоциты и нейроны имеют сходные нарушения при многих психоневрологических заболеваниях, включая болезни Альцгеймера (БА) и Паркинсона, шизофрению и тяжелую депрессию. Тромбоциты, как и клетки головного мозга, являются частью APUD (диффузной нейроэндокринной) системы, для которой характерно поглощение аминокислот-предшественниц, их декарбоксилирование и секреция биогенных аминов [39]. Другими общими чертами, которые позволяют использовать тромбоциты как модель при изучении биохимии нейронов, являются система активного транспорта серотонина, участки связывания многих препаратов и нейромедиаторов, плотные тельца/гранулы, которые хранят серотонин, а также митохондрии, экспрессирующие моноаминооксидазу В [1]. Для нейронов и тромбоцитов характерно также использование общих механизмов экзоцитоза нейромедиаторов [41]. Кроме того, препараты, которые влияют на метаболизм и выпуск аминов в ЦНС, включая допамин, серотонин и норадреналин, также воздействуют и на амины, высвобождаемые из тромбоцитов. У лиц с депрессией доказано уменьшение захвата серотонина и числа связывающих участков серотонинового транспортера как в ткани мозга, так и в тромбоцитах [37].

Фермент, метаболизирующий глутамат — глутаминсинтетазоподобный белок (GSLP) — наряду с глутаминсинтетазой (GS), также присутствует и в клетках мозга, и в тромбоцитах человека. GS и GSLP катализируют преобразование глутаминовой кислоты (Glu) и аммония в глутамин, регулируют концентрацию Glu, участвуют в завершении нейротрансмиттерного сигнала от Glu, а также в ассимиляции аммония и детоксикации. Нарушение ферментативной активности GS и его иммунореактивности в мозге выявлено при БА и в моделях травмы головного мозга, а концентрация GSLP оказалась значительно выше у больных шизофренией по сравнению со здоровыми лицами как в тромбоцитах, так и в префронтальной коре, области мозга, вовлеченной в развитие заболевания [2, 5].

Все перечисленные черты позволили сформулировать определение о тромбоците как о «циркулирующем нейроне», которое весьма оригинально и отчасти справедливо [50]. Практическим следствием этих представлений является возможность изучения различных биохимических событий в тромбоцитах, которые доступны для исследования у широкого круга пациентов и здоровых лиц, и реально отражают метаболические нарушения, характерные для ЦНС.

Тромбоциты при болезни Альцгеймера

БА — нейродегенеративное заболевание, наиболее распространенная причина слабоумия у пожилых людей. В ткани мозга больных выявляют β-амилоидные (Aβ) бляшки в паренхиме и сосудах мозга, нейрофибриллярные клубки tau-белков, воспаление и повреждение сосудов мозга. Критическим фактором в патогенезе БА является амилоидная ангиопатия мозга [55]. Она характеризуется депозицией Аβ-пептида (главным образом, Aβ40) в стенках мозговых судов, что вызывает дегенерацию компонентов стенки сосуда, уменьшает мозговой кровоток и ухудшает когнитивные возможности [7]. Известно также, что, попадая в ткань мозга, Аβ-пептид связывается непосредственно с ганглиозидами в мозговых липидных плотах [48, 54].

С 90-х годов ХХ века основным патогенетическим событием при БА считали отложения в ткани мозга [18]. Показано, что тромбоциты содержат более 90 % циркулирующего белка, предшественника β-амилоида, Amyloid Precursor Protein (APP) [6, 9]. На поверхности неактивированных тромбоцитов присутствует небольшое количество полноразмерного APP, но после их активации количество APP увеличивается в три раза [14]. Тромбоциты также экспрессируют фермент β-site APP Cleaving Enzyme (BACE), известный как «β-секретаза», которая вырезает из APP специфический β-амилоидный пептид. Показано, что активность β-секретазы модулирует содержание холестерина в мембране тромбоцита, что может объяснить выявленную ранее взаимосвязь между холестериновым профилем сыворотки крови и защитной ролью диеты, обогащенной омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами при БА [3].

Фосфолипаза A2 (PLA2) — ключевой фермент в метаболизме мембранных фосфолипидов, также влияет на расщепление и секрецию APP. В мозге больных БА активность PLA2 значительно уменьшена в области париетальной коры и, в меньшей степени, в области лобной коры. Понижение активности PLA2 значимо коррелирует с более ранним началом болезни, более ранним возрастом смерти и более высоким количеством нейрофибриллярных клубков и сенильных бляшек [16]. В тромбоцитах больных БА активность PLA2 также значительно снижена по сравнению со здоровыми донорами и лицами с депрессией. Снижение активности фермента в тромбоцитах коррелирует с ранним началом болезни и тяжестью когнитивных нарушений, указывая на связь аномально низкой активности тромбоцитарной PLA2 с наиболее тяжелой формой болезни [17]. Приведенные результаты представляют новые свидетельства нарушения метаболизма фосфолипидов при БА и предполагают, что уменьшенная активность PLA2 может способствовать производству амилоидогенных пептидов.

При БА развитие делирия связано с системным воспалением. В сыворотке крови больных БА повышены уровни провоспалительных цитокинов TNFα и IL-6 и установлена их связь с психоневрологическими характеристиками заболевания [19]. Подтверждением воспалительных событий при БА являются отложения в мозговых бляшках фрагмента комплемента C1q и фибриногена [30, 46]. В последние годы расширяются представления о БА как о заболевании воспалительной природы, в патогенезе которого сосудистое воспаление предшествует развитию нейродегенеративного процесса [55].

Тромбоциты при БА находятся в состоянии хронической активации [10, 43]. Aβ может активировать тромбоциты и вызывать их агрегацию, стимулируя внутриклеточные сигнальные пути, включающие фосфорилирование PLCγ2, активацию PKC и мобилизацию внутриклеточного Ca2+. Высвобождение Aβ активированными тромбоцитами может представлять механизм, посредством которого отложение Aβ в стенках кровеносных сосудов приводит к ангиопатии, характерной для БА [8]. Посмертное исследование образцов мозга лиц с БА показало, что активированные тромбоциты (обнаруживаемые по иммуногистохимическому окрашиванию на CD41 и CD62P) присутствуют в большинстве случаев в сосудах, независимо от наличия или отсутствия в них бета-амилоидных отложений, тогда как в паренхиме мозга обнаруживались только единичные тромбоциты [25].

При БА, развивающейся у молодых лиц, установлена высокая активность тромбоцитарного BACE и металлопротеиназы ADAM10 [11, 23, 24]. Mеталлопротеиназа ADAM10 также экспрессируется тромбоцитами и обладает активностью, подобной BACE, из-за чего ее определяют как «α-секретазу» [28]. Показано, что ингибиторы BACE способны защищать от прогрессии БА, в связи с чем ведется активная разработка таких фармпрепаратов. Однако предостережением к их использованию является тот факт, что ингибиция BACE также задерживает (хотя и не полностью отменяет), процесс ремиелинизации [22].

Таким образом, связь активации тромбоцитов с началом и развитием амилоидной ангиопатии мозга представляется весьма убедительной. По-видимому, первый шаг при повреждении сосудов — активация тромбоцитов и их адгезия к эндотелию. Циркулирующий Aβ, который производится активированными тромбоцитами, усиливает активацию тромбоцитов, что приводит к порочному кругу перепроизводства Aβ в поврежденном сосуде. Неконтролируемая активация тромбоцитов приводит к хронической воспалительной реакции и секреции хемокинов (PF4, RANTES, MIP-1α), интерлейкинов (IL-1β, IL-17 и IL-8), простагландинов и лиганда CD40 (CD40L) [8]. Взаимодействие этих модуляторов с тромбоцитами, эндотелиальными клетками и лейкоцитами устанавливает локальный воспалительный ответ, который способствует формированию амилоидной ангиопатии. Наконец, активированные тромбоциты способствуют образованию сгустков фибрина, которые в присутствии Aβ приобретают структурные аномалии и устойчивость к деградации. Таким образом, складывается впечатление, что одной из мишеней терапии БА должна быть нормализация состояния тромбоцитов.

Основа диагностики БА до настоящего времени — это нейропсихологические тесты и нейровизуализация; молекулярная диагностика обычно не применяется. Хотя в спинномозговой жидкости выявлены специфичные для БА биомаркеры, но для их определения требуется люмбальная пункция, проведение которой требует специальных условий и квалифицированного персонала [32]. Имеющиеся к настоящему моменту данные позволяют считать, что тромбоциты являются периферическими аналогами, пригодными для обнаружения молекулярных изменений, связанных с БА. Однако количественные характеристики молекул, связанных с БА, как и физико-химические изменения тромбоцитов в различных исследованиях, довольно разнородны, поэтому данные разных авторов с трудом поддаются сравнению. Причем ни один из отдельных описанных маркеров не обладает необходимыми уровнями чувствительности и специфичности для рутинной диагностики БА. По-видимому, для повышения информативности исследований полезно использовать нескольких биомаркеров одновременно. Среди предлагаемых биомаркеров — АРР и эпидермальный фактор роста (EGF), — концентрация которых существенно повышена у лиц с БА. EGF, как и другие факторы роста, хранится в гранулах тромбоцитов, но при БА его содержание в пластинках существенно снижено [36]. Учитывая, что соотношения концентраций EGF в тромбоцитах и плазме крови изменяются разнонаправлено, можно предположить, что эта ситуация вызвана длительным высвобождением EGF из гранул тромбоцитов [40]. В недавнем исследовании белки, связанные с БА, исследовали в лизатах тромбоцитов методом двумерного дифференциального гель-электрофореза. Исследователи показали, что комплекс надежных биомаркеров БА представлен следующими белками тромбоцитов: моноаминооксидазой B, аллелем аполипопротеина Е ε4, тропомиозином 1, глютатион-S-трансферазой омега 1 (GSTO1) и BACE1 [48].

Тромбоциты при депрессии и психологическом стрессе

Характерной чертой депрессии является повышенная реактивность тромбоцитов [13]. У лиц с тяжелой депрессией отмечено увеличение среднего объема тромбоцитов по сравнению со здоровыми лицами, а прием антидепрессантов (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина) через 8 недель от начала терапии приводит к снижению этого показателя [51]. Связь депрессии и функции тромбоцитов объясняют особенностями серотонинового транспорта, отмечены также изменения параметров хранения и метаболизма серотонина [37]. Поскольку уровень серотонина в мозге определяет позитивное настроение, баланс метаболизма серотонина может играть центральную роль в патогенезе депрессии. Аномалии тромбоцитов у лиц с депрессией связаны и c норадренэргической системой, для которой также выявлено снижение плотности норадренэргических рецепторов [13].

Кроме нарушений, связанных с метаболизмом серотонина и норадреналина в тромбоцитах, у лиц с депрессией определяют снижение ответа тромбоцитов на аденозин, увеличение ответа на тромбин, увеличение экспрессии GPIb, P-селектина, β-тромбомодулина и тромбоцитарного фактора 4 (PF4), а также уменьшение содержания нейротрофического фактора brain-derived neurotrophic factor (BDNF) и повышение уровней провоспалительных цитокинов [51].

Депрессия и тревожность являются характерными проявлениями ряда соматических (преимущественно сосудистых) заболеваний и остро проявляются при тромботических осложнениях, например, инфаркте миокарда. При этом депрессия и сердечно-сосудистые заболевания тесно ассоциированы с проявлениями хронического ментального стресса. Имеются достоверные наблюдения, что антидепрессанты могут защищать сосудистую систему, предотвращая процесс тромбообразования [51].

Связь синдрома тревожности и других форм психологического стресса с изменением функций тромбоцитов объясняют следующим образом. Стресс-сигналы через гипофизарно-гипоталамо-адреналовую ось усиливают поступление в циркуляцию катехоламинов, прежде всего, адреналина. Адреналин связывается с α2A рецептором на циркулирующих тромбоцитах и стимулирует выход других тромбоцитарных агонистов, таких как аденозиндифосфат (АДФ). Эти агонисты приводят к мобилизации внутриклеточного кальция (Ca2+), что вызывает изменение формы тромбоцита и экспрессию рецепторов GPIIb-IIIa, дегрануляцию альфа (α-) и плотных (δ-) гранул [52]. Из α-гранул высвобождает множество адгезионных белков, а также протромботических и провоспалительных факторов. Из δ-гранул выходят серотонин (5-HT) и такие тромбоцитарные агонисты, как АДФ и аденозинтрифосфат (ATP). Связывание серотонина с его рецептором (5-HT2AR) на тромбоцитах приводит к дальнейшему усилению мобилизации кальция и дегрануляции, таким образом, увеличивает активацию тромбоцитов и тромбообразование [26]. Учитывая центральную роль, которую тромбоциты играют при развитии острых и хронических нарушений коронарного кровообращения, не удивительно, что опосредованная серотонином активация тромбоцитов рассматривается как ключевой патогенетический шаг, связывающий депрессию, тревожность и сердечно-сосудистые заболевания.

Тромбоциты при шизофрении

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья

Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!


Начата подписка на 2019 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2019 Цитокины и Воспаление