Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2018 год
1-4 номера

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2018, №№ 1-4

Подписаться на 2019 год

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 1-4'2018

Обобщающая концепция конституциональных интерферонов: клетки-продуценты, физиология и интерферонопатии

А.П. Милованов, В.В. Малиновская, А.Н. Шувалов

На основе современных данных представлена обобщающая концепция конституциональных интерферонов, вырабатываемых в физиологических условиях различными клетками, с учетом стадий онтогенеза. Особо выделены эмбриоплацентарные интерфероны с уникальной структурой. Их функция заключается, предположительно, в осуществлении плацентации и эмбриогенеза. Систематизированы нормальное распределение клеток- продуцентов конституциональных интерферонов I и II типов во взрослом организме, а также общие пути транскрипции (STAT, JAK), механизмы взаимодействия интерферонов и цитокинов, включая значение интерферон- регуляторных факторов. Проведена оценка так называемой грунтовки интерферонами клеток пограничных зон и органных макрофагов для адекватного ответа на вирусное инфицирование. Намечены основные тенденции нарушений регуляции конституциональных интерферонов. Обсуждена роль перекрестных сигнальных помех в патогенезе новой группы заболеваний — интерферонопатий. Предлагаемая концепция конституциональных интерферонов учитывает их онтогенетические варианты и функциональные особенности; она призвана способствовать разработке фундаментальных проблем интерферонологии на клеточном и межклеточном уровнях организации. (Цитокины и воспаление. 2018. Т. 17. № 1–4. С. 12–19.).

Ключевые слова: конституциональные интерфероны, онтогенез, клетки-продуценты, интерферонопатии.

В конце XX и начале XXI веков интенсивное развитие получило учение об интерферонах (IFN) — интерферонология, которая стала самостоятельным разделом биотехнологии и клинической медицины. Интерфероны — это низкомолекулярные, гликопротеиновые комплексы, продуцируемые разнообразными клетками в ответ на вирусобактериальное инфицирование. Они формируют врожденный иммунитет, регулируют клеточный цикл и высвобождение местных медиаторов. Семейство интерферонов является составной частью более обширной цитокиновой сети, состоящей из 200 сигнальных молекул с аутокринными и паракринными эффектами на клеточном и межклеточном уровнях.

В зависимости от аминокислотной последовательности, взаимодействия со специфическими рецепторами и локализации генов в хромосомах, интерфероны классифицируются на три основных типа: I тип из 8 подтипов (IFNa c множеством рекомбинантных вариантов: IFNβ, IFNτ, IFNω, IFNδ, IFNκ, IFNe, IFNζ); II тип из единственного IFNγ и III тип из трех подтипов IFNl [4, 29, 34]. Основными свойствами интерферонов признаны антивирусные, противоопухолевые, иммуномодулирующие эффекты, которые определяют широкое их применение при вирусных и бактериальных инфекциях, эндотоксиновом шоке, стимуляции иммунитета, онкологических заболеваниях, склеродермии и многих других болезнях [45]. Этим объясняется значительное преобладание публикаций по клиническому использованию интерферонов. В сравнении с данной информационной рекой лишь небольшим ручейком представляются редкие публикации, в которых характеризуются конституциональные интерфероны, выделяемые многими клетками без вирусного или онкогенного воздействия, то есть в физиологических условиях. Существующие обзоры касаются либо конкретных видов клеток или участия разных типов конституциональных интерферонов в усилении противовирусного эффекта; в них отсутствует информация об участии конституциональных интерферонов в репродуктивных процессах [14, 20, 21, 32, 43, 45].

Цель данного обзора — объединить разрозненные данные о конституциональных интерферонах в единую, обобщающую концепцию для лучшего понимания их роли в организме, состава клеток-продуцентов, физиологии, межклеточных взаимоотношений в норме и патологии.

История признания конституциональных интерферонов. Дефиниции. После открытия интерферонов в 1957 г. последующие годы были посвящены типизации этих белков из разных клеток, стимулированных действием «слабых» вирусов на примерах Т- и В-лимфоцитов крови (IFNa), фибробластов и эпителиальных клеток (IFNβ) и натуральных киллеров (IFNγ) [27]. Первая публикация по обнаружению IFNa в плацентах неинфицированных мышей вызвала критическую оценку, поскольку в аналогичном исследовании другие авторы не обнаружили подобного интерферона в тканях плацент и у здоровых эмбрионов мышей, но идентифицировали его при инфицировании матерей [5, 19]. Подобная отрицательная точка зрения доминировала ряд последующих лет, так как тогда отсутствовали надежные методы определения малых концентраций интерферонов в клетках и тканях. В 1980 г. итальянский физиолог V. Bocci впервые предположил, что интерфероны, в частности, IFNγ, непрерывно производятся в эпителии кишечника, лимфоидной ткани, в бронхах [8]. Этот интерферон активирует фундаментальные системы защиты от местного вирусно-бактериального воздействия в течение всей жизни человека и животных. Через 8 лет V. Bocci суммировал появившиеся новые доказательства наличия IFNβ и IFNγ в клетках кожи, легких и эпителия кишечника человека, то есть в пограничных областях контакта организма с внешней средой. В этой работе приведен список терминов, встречавшихся в статьях разных авторов для обозначения выявленных интерферонов: спонтанные, базальные, эндогенные, физиологические, конституциональные [9]. Наиболее рациональным считается обозначение «конституциональные интерфероны», так как оно в максимальной степени характеризует системное распространение клеток-мишеней и физиологическую сторону их реакций. Именно этот термин чаще всего используется в публикациях последних лет.

Нормальное клеточное распределение. В последующие годы перечень клеток, синтезирующих конституциональные интерфероны, быстро пополнялся. IFNβ, а также цитокины TNFa и IL-1 были обнаружены в нормальных клетках селезенки, печени, почек и лейкоцитах периферической крови у здоровых людей [44]. В дальнейшем, по данным Brett F. и др., иммуногистохимическим методом IFNγ визуализирован в лимфоцитах органов взрослого человека: желудочно-кишечного тракта (слюнных железах, желудке, двенадцатиперстной кишке, тонкой и толстой кишках, аппендиксе), печени, респираторного тракта (бронхах, альвеолах); урогенитальных органов (яичников, эндометрия, простаты, яичек); лимфоидных органов (миндалинах, периферических лимфоузлах, тимусе, крови) [11]. Наибольшая иммуноэкспрессия IFNγ отмечена в слизистых оболочках, подверженных воздействию резидентной микрофлоры и обеспечивающих стимул для производства этого конституционального интерферона как основного провоспалительного цитокина.

Примерно такое же распределение клеток-продуцентов IFNa описано в работе Khan N.U. и др.: иммуноэкспрессия этого интерферона выявлена в тканевых гистиоцатах (макрофагах) во всех органах взрослого человека, кроме головного мозга [28]. Этот интерферон обнаружен в гепатоцитах, участвующих в достижении более мощного ответа против вирусной инфекции [46].

Следовательно, конституциональные интерфероны I и II типов продуцируются в клетках не только пограничных областей, но и в обширной сети макрофагов — основных «санитаров» организма. В сумме эти данные подчеркивают системный характер клеточной интерфероновой защиты против внешней и внутренней вирусно-бактериальной флоры.

Конституциональные эмбриоплацентарные интерфероны. Первыми объектами для исследования конституциональных интерферонов стали эмбрионы и новорожденные мышей, у которых обнаружено поэтапное созревание интерфероновой системы: от раннего или эмбрионального интерферона с высокой молекулярной массой и гидрофобными свойствами до взрослого типа с иными характеристиками, что соответствовало особенностям метаболизма в эти периоды развития [1, 2, 3]. Выявленная возрастная динамика интерфероногенеза подтверждена с помощью иммунорадиометрического метода в жидкостях и тканях, взятых у здоровых беременных женщин [13]. В фетальной крови, органах плода, плаценте, плодных оболочках, амниотической жидкости и децидуальной ткани констатированы высокие концентрации IFNa (от 1,1 до 10 мкг/мл), которые во много раз превышали значения этого интерферона в крови беременных женщин. В дальнейшем эти особенности интерфероногенеза выявлены у эмбрионов мышей [18]. С помощью блот-анализа и ПЦР с обратной транскрипцией у них выявлены транскрипты IFNa с большой молекулярной массой около 10-го дня беременности с постепенным снижением этого показателя к периоду новорожденности. Авторы указывали на продукцию IFNa эпителием кожи и кишечного тракта, связывая роль интерферона с дифференцировкой растущих эпителиоцитов.

Исключительное значение в раннем интерфероногенезе имеет плацента. Так, Duc-Goiran P. и др. обнаружили в доношенной плаценте человека необычные интерфероны с молекулярными массами от 15 до 17 кДа, которые по этому признаку были ближе к IFNa, а с массами порядка 20–21 кДа — ближе к IFNβ [17]. Howatson A.G. в срезах плацент от 8 до 40 нед. иммуногистохимическим методом определил локализацию IFNa в эпителии ворсин (синцитиотрофобласт) и плацентарных макрофагах, преимущественно в первой половине физиологической беременности [25]. Bulmer J.N. и др. подтвердили продукцию IFNa в эпителии ворсин и предположили, что конституциональные интерфероны играют существенную роль в местной иммуномодуляции и дифференцировке эмбриональных клеток [12]. Группа американских ученых изучила плаценты человека на 26 неделе нормальной беременности (амниоцентез) и в доношенном сроке [47]. В плацентарном интерфероне аминокислотная последовательность на 56 % соответствовала известному интерферону человека IFNa2.

Как видим, кроме интерферонов, продуцируемых в клетках пограничных областей и внутренних органов, существуют разновидности эмбриональных и плацентарных интерферонов с особой структурой и необычными свойствами, которые необходимы для осуществления ранних этапов репродукции. Их уникальное значение было открыто в 80–90 годы прошлого столетия. К сожалению, в дальнейшем не исследованы их аминокислотный и генный составы, пути транскрипции, механизмы влияния на врожденный иммунитет и обеспечение плацентации, а также эмбриогенеза человека и животных. Мы убеждены в том, что эмбриоплацентарные варианты должны рассматриваться в пределах общей концепции конституциональных интерферонов.

Внутриклеточные пути транскрипции. Изучение ответов культивируемых клеток на воздействие интерферонами I типа привело к открытию нового класса факторов транскрипции, связывающих внеклеточную стимуляцию специфических рецепторов интерферонов с цепочкой взаимодействующих белков, именуемых STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription). Выявлены каскады генов, в частности, промоторные элементы, некоторые из них несут сходные генные последовательности, обозначаемые как ISRF (Interferon-Stimulated Response Element). Клонированы белки, способные связываться с ISRF. Два из них — STAT1a (91 kDa) и STAT1β (84 kDa) — кодируются одним геном, третий белок, STAT2 (113 кДа), гомологичен на 59 % первым двум. В отсутствие стимуляции клеток три представителя STAT-белков в нативном состоянии локализованы в цитоплазме; при стимуляции они транслоцируются в ядро. Дальнейшие исследования в этом направлении детализировали пути от специфических рецепторов интерферонов I и II типов к ядру клеток с участием активизации Janus-активируемых киназ (JAK1 и JAK2), которые фосфорилируют цитоплазматические белки STAT по остаткам тирозина [23, 35]. Достигая ядер инфицированных клеток, STAT-белки взаимодействуют с ISRF и вызывают массивную продукцию интерферонов. Указанные сигнальные пути характерны для конкретных типов интерферонов, в частности, для IFNa/β и IFNγ. Вместе с тем, эти же сигнальные каскады используются для продукции многих цитокинов, гормонов и факторов роста, что объясняет наличие перекрестных эффектов цитокиновой сети в целом.

Таким образом, упомянутые пути транскрипции интерферонов I и II типов изучены достаточно подробно, в основном, для вирусного или онкогенного повреждения клеток и активизации продукции интерферонов. В последние годы стало ясно, что вирусы в процессе эволюции приобрели механизмы уклонения от стандартных путей интерфероновой защиты [20, 21, 42]. Эти меняющиеся отношения необходимо учитывать в дальнейших исследованиях.

Взаимодействие интерферонов и цитокинов. Среди семейства интерферонов наибольшим количеством включаемых генов (более 200) обладает IFNγ, который взаимодействует с TNFa, IL-4, а также с интерферонами I типа [10]. Он участвует в регуляции всех фаз иммунных и воспалительных реакций, в том числе активации и дифференцировке Т-клеток, NK-клеток и макрофагов в составе многих тканей и органов. Будучи основным представителем провоспалительных цитокинов (Th1), этот интерферон играет важную роль в становлении врожденного и адаптивного иммунитета.

В меньшей степени изучено значение IFNγ в репродуктивных процессах (см. единственный обзор Murphy S.P. и др. [34]). На примере нормальной беременности мышей доказано реальное участие IFNγ в изменении клеточного состава эндометрия за счет привлечения туда из периферического кровотока натуральных киллеров. Эти «пришлые» клетки меняют свой фенотип и начинают продуцировать IFNγ с преобладающим цитолитическим эффектом. Данные модифицированные киллеры становятся основными продуцентами этого интерферона в I триместре физиологической беременности человека. Начиная с 12–14 недели его синтез постепенно уменьшается к доношенному сроку. Важным фактом стало подавление IFNγ инвазии цитотрофобласта — стратегической клеточной реакции для формирования гемохориального типа питания плода путем расширения просвета спиральных артерий эндометрия. По данным Lockwood C.J. и др., синергическая избыточная продукция IFNγ и TNFa, синтезируемых разными децидуальными клетками в I триместре, может стать инициальной причиной преэклампсии — тяжелого осложнения беременности [32].

О взаимодействии интерферонов I типа с цитокинами известно меньше, хотя имеются исследования in vitro, когда добавление IFNa к растущим Т-клеткам снижало продукцию ими провоспалительных цитокинов (IL-5, IL-13) [41].

Таким образом, поскольку клетки-продуценты интерферонов действуют в едином микроокружении с многочисленными функционирующими цитокинами, они находятся либо в физиологическом равновесии (местный гомеостаз), либо усиливают эффекты друг друга (синергизм) или, напротив, создают перекрестные помехи, ведущие к патологии (см. ниже).

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!


Начата подписка на 2019 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2019 Цитокины и Воспаление