Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2018 год
1-4 номера

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2018, №№ 1-4

Подписаться на 2019 год

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 1-4'2018

Определение генетических полиморфизмов и концентрации цитокинов: перспективы использования в клинической практике на примере интерлейкина 1

А.М. Рюмин, И.А. Отмахова, Д.М. Собчак, О.Л. Хряева, Т.Ю. Бутина

В последние десятилетия были предприняты многочисленные попытки оценить прогностическую значимость концентрации цитокинов и наличия генетических полиморфизмов в отношении прогноза течения инфекционных и неинфекционных болезней. Цель данного исследования: основываясь на данных литературы, оценить применимость иммунологических исследований в клинической практике на примере интерлейкина 1 (IL-1). По результатам анализа литературы (базы данных elibrary и EBSCO с глубиной поиска 7 лет) дана краткая характеристика IL-1, описаны колебания его концентрации при ряде заболеваний и их прогностическое значение, а также влияние простых нуклеотидных полиморфизмов на течение заболеваний. (Цитокины и воспаление. 2018. Т. 17. № 1–4. С. 20–25.)

Ключевые слова: цитокины, генетические полиморфизмы, интерлейкин 1, предикторы.

Непрерывное совершенствование медицинских технологий позволяет надеяться, что в ближайшем будущем в широкую клиническую практику будут внедрены методы, ранее применявшиеся преимущественно в научных исследованиях. Учитывая системный характер воздействия цитокинов на организм человека, подобные исследования потенциально могут быть применены практически в любой области медицины, будь то инфекционные болезни, ревматология, онкология или психиатрия.

Исследования диагностической и прогностической значимости концентрации цитокинов, а также генетических полиморфизмов, влияющих на экспрессию медиаторов иммунного ответа, ведутся в разных областях медицины. Как правило, эти исследования носят узкоспециализированный характер, различаются по дизайну и выборке пациентов, а полученные разными авторами результаты зачастую противоречивы. Поэтому сведения по данной тематике трудно обобщить.

Цель данной работы — анализ достоинств и недостатков двух направлений изучения цитокинов (определение их концентрации и выявление полиморфизмов кодирующих их генов) и возможности их применения в клинической практике.

Материалы и методы: проведен анализ литературных источников по базам данных elibrary и EBSCO с глубиной поиска 7 лет. Поиск проводился по ключевым словам «интерлейкин 1», «IL-1», а также их английским эквивалентам. Затем проводился дополнительный поиск по пристатейным спискам литературы для изучения первоисточников.

Результаты. Ведущую роль в противовирусной защите организма играют активированные Th1-лимфоциты, продуцирующие провоспалительные цитокины: интерлейкины IL-1β, IL-2, IL-6, фактор некроза опухоли α (TNFα), интерферон γ (IFNγ) [13].

Два провоспалительных цитокина — TNFα и IL-1β — запускают механизмы врожденного иммунитета и формирование приобретенного [22].

IL-1 — это группа провоспалительных цитокинов, активирующих T-лимфоциты и некоторые другие клетки; IL-1 является эндогенным пирогеном и запускает целый каскад защитных реакций на местном и системном уровне [20]. Семейство IL-1 включает в себя 3 гомологичных белка: интерлейкин 1α и интерлейкин 1β (IL-1α и IL-1β), которые являются провоспалительными, и рецепторный антагонист интерлейкина 1 (IL-1Ra). Семейство IL-1 в большей степени, чем другие цитокины, ассоциировано с острым и хроническим воспалением [23].

Макрофаги и моноциты являются важнейшими продуцентами IL-1β, но не единственными: эпителиальные, эндотелиальные клетки и фибробласты также могут продуцировать этот цитокин [27]. Синтез IL-1 может быть запущен множеством медиаторов: липополисахаридами, провоспалительными цитокинами (TNFα, интерфероном α, интерфероном β и даже самим IL-1β) [16, 26].

IL-1α и IL-1β — это плейотропные многофункциональные цитокины, кодируемые сотнями иммунорегуляторных генов, многие из которых неактивны в обычном состоянии. IL-1α и IL-1β взаимодействуют с одними и теми же рецепторами и оказывают на клетки-мишени сходные эффекты [38]. Плейотропность действия IL-1 проявляется, начиная с молекулярного внутриклеточного уровня [10]. Поскольку рецепторы IL-1 экспрессируются практически всеми клетками организма (Т- и В-лимфоцитами, макрофагами, нейтрофилами, эндотелиальными клетками, дендритными клетками, базофилами, фибробластами, остеокластами, гепатоцитами и др.), гиперпродукция IL-1 проявляется множественными системными эффектами, включая повышение температуры тела, выработку нейтрофилов в костном мозге и индукцию синтеза острофазных белков в гепатоцитах, усиление антителообразования, повышение синтеза адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортикостерона, резорбцию костной ткани, сокращение гладкой мускулатуры сосудов [11, 27]. Кроме того, IL-1β обеспечивает выраженную противорадиационную защиту (не только благодаря усилению гемопоэза, но и благодаря защитному действию на эпителий кишечника и общей стимуляции иммунитета, что снижает риск присоединения инфекций) и ухудшает субъективное самочувствие [11]. При этом действие IL-1 может зависеть от тканевой и клеточной специфичности экспрессии определенного набора тирозинкиназ [11].

Дефицит биологической активности IL-1 может быть компенсирован продукцией других провоспалительных цитокинов (например, дублирующая роль IL-1α при дефиците IL-1β) [11]. Поэтому при оценке прогноза болезни по цитокиновому профилю нельзя ограничиваться одним цитокином.

В нормальном состоянии сывороточная концентрация IL-1α и IL-1β очень мала и, в основном, неопределима у здоровых людей [28].

Биологические эффекты цитокинов опосредуются через специфические клеточные рецепторные комплексы, связывающие цитокины с высокой аффинностью, причем отдельные цитокины могут использовать общие субъединицы рецепторов [12]. Это также указывает на необходимость исследования всего комплекса цитокинов или, как минимум, цитокинов, имеющих сродство к одним и тем же рецепторам.

При минимальном числе экспрессируемых на клетках рецепторов и исчезающе малых концентрациях самого цитокина, IL-1 способен активировать синтез около ста цитокинов, ферментов, гормонов, ростовых факторов и рецепторов к ним [11, 39].

В аспекте воспалительной реакции IL-1β повышает проницаемость сосудов микроциркуляторного русла, стимулирует фагоцитоз, повышает цитотоксическую и бактерицидную активность мононуклеаров, активирует Т- и В-лимфоциты, стимулирует гемопоэз и синтез коллагена, повышает температуру тела [8].

Гиперпродукция IL-1β регистрируется при инфекционных, ревматологических заболеваниях, воспалительных заболеваниях кишечника, а также может играть определенную роль в патогенезе болезни Паркинсона и возникновении астении при воспалительных и невоспалительных заболеваниях [35, 38].

Постоянное присутствие рецепторного антагониста IL-1α и IL-1β (IL-1Ra) в сыворотке крови здорового человека предотвращает развитие системных эффектов при высвобождении IL-1 в ответ на небольшое повреждение. Синтез IL-1Ra стимулируется провоспалительными цитокинами и интерферонами [38]. Это также указывает на необходимость оценки всей цитокиновой сети, а не отдельных, пусть и ключевых, цитокинов при прогнозировании течения болезни.

По результатам клинических исследований было установлено, что при тяжелой форме гриппа pH1N1 (в сравнении со среднетяжелой формой) уровень IL-1β в сыворотке крови больных был достоверно ниже и не отличался от группы контроля. Вероятнее всего, это связано с более быстрым разрушением медиатора и с повышенной выработкой IL-1Ra [8].

В другом исследовании при тяжелом течении гриппа типа А, наоборот, была выявлена связь резкого повышения уровней провоспалительных цитокинов (TNFα, IL-1β, IL-6) с развитием полиорганной недостаточности. При среднетяжелой форме гриппа pH1N1 было выявлено повышение концентрации IL-1β, TNFα и IL-6 в остром периоде болезни с последующим достоверным снижением ее в периоде реконвалесценции до нормы или даже ниже [6].

Повышенный уровень IL-1β был обнаружен в носоглоточной слизи детей раннего возраста с тяжелым течением респираторно-синцитиальной вирусной инфекции (РС-инфекции) [8].

При обследовании больных экссудативным средним отитом уровни IL-1β и TNFα в носоглоточном секрете больных и пациентов контрольной группы статистически не различались [24].

Дроздова М.В. и др. обнаружили резкое снижение выработки IL-1α и IL-1β в тканях глоточной миндалины при ее поражении вирусом Эпштейна — Барр, цитомегаловирусом и бета-гемолитическим стрептококком у детей [4]. В то же время Passali D. и др. указывают на повышение выработки в пораженных тканях TNFα, IL-1β и IL-6 при хронической воспалительной гипертрофии небных миндалин и аденоидов у детей [34].

Значительное повышение концентрации IL-1 было зарегистрировано у пациентов, скончавшихся от фульминантного гепатита. Соотношение IL-1β и IL-1Ra было признано авторами данного исследования прогностически значимым для жизни больных фульминантным гепатитом [39]. Аналогичным образом повышенный уровень IL-1β в сыворотке крови обнаружен и у пациентов с острым отторжением трансплантата печени и почки [38].

Повышенный уровень провоспалительных цитокинов отмечается у больных хроническим микст-гепатитом В+С. При этом предполагается, что концентрация IL-1β в разные стадии болезни при гепатитах В и С может изменяться. Показано, что концентрация IL-1β при активной репликации HBV и HCV у больных микст-гепатитом В+С значительно ниже, чем у больных с низкой репликацией одного или обоих вирусов. А к моменту окончания интерферонотерапии концентрация IL-1β закономерно снижается, отражая уменьшение некробиотических и мезенхимально-воспалительных явлений [13].

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!


Начата подписка на 2019 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2019 Цитокины и Воспаление